新的研究强调了一个机会，增强利用小RNA沉默与癌症等疾病相关的有害基因的治疗方法。
在我们的日常生活中，当结果与预期相悖时，通常会导致挫折。然而，在科学领域，这种惊喜往往为发现铺平了道路。
这就是位于纪念斯隆–凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员与西奈山伊坎医学院的同事合作的经历。他们意想不到的实验室结果揭示出改善利用小RNA沉默与疾病（包括癌症相关基因）相关基因的治疗的新潜力。
发展生物学家埃里克·赖博士解释说：“有时，在实验过程中，你用一个假设来接近一个问题，当结果与预期不一致时，它们可以导致一个更引人入胜的发现。”
在这项由MSK的斯隆–凯特琳研究所赖实验室的博士后研究员李胜宰博士领导的研究中，团队检查了一种名为ALAS1的蛋白质在产生小调控RNA（即微RNA）中的角色。他们预期在从细胞中去除该蛋白质时，微RNA水平会下降。
“然而，我们对观察到的增加感到震惊，”赖博士说。
这一惊人的结果揭示了ALAS1的一种新功能，其超出了其在血红素生产中的已知作用，血红素对包括氧气运输和能量产生在内的各种生物过程至关重要。
该团队的研究发表在《科学》杂志上。
理解小RNA如何沉默基因
微RNA及其相关的对照物小干扰RNA（siRNA）是小RNA分子，通常长21或22个核苷酸，它们附着在特定的信使RNA（mRNA）上以抑制其功能。
一种复杂的分子阵列将较长的RNA链转化为这些功能性小RNA，这一理解使科学家能够开发基于小RNA的药物，以沉默导致某些疾病的基因。
第一种siRNA药物patisiran于2018年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变。这之后，几种其他siRNA药物也获得批准，更多的正在进行临床试验。这些药物在治疗罕见且更常见的疾病方面具有很大的潜力，因为siRNA疗法通过干扰特定信使RNA的积累来发挥作用。
ALAS1的新角色
在赖实验室中，李博士发现，从细胞中去除ALAS1会导致微RNA产生增加，这一现象在去除其他参与血红素生物合成途径的酶时并未重现。
李博士解释说：“这表明ALAS1具有与血红素合成无关的附加作用，这一作用之前未被认识。”
赖博士补充说：“我们可以将其称为‘月光角色’。在这里，我们发现了ALAS1在调节微RNA方面的隐藏功能，区别于其在血红素生产中的传统角色。”
增强siRNA药物的效率
这一发现促使MSK团队与西奈山伊坎医学院的血红素调控及ALAS基因专家合作，包括桥本真纪子医师、博士和罗伯特·德斯尼克医师、博士。这一合作使研究人员能够在由西奈山团队开发的定制动物模型中测试他们的发现。
在他们的小鼠研究中，团队再次注意到去除ALAS（尤其是在肝细胞内）导致微RNA的广泛增加。
赖博士解释说：“我们开始看到ALAS像一个制动器一样抑制微RNA的产生。所以，我们认为通过这一见解，我们可能会增强siRNA药物在沉默目标基因方面的有效性。”
理论上，这一知识可能使siRNA治疗能够针对与疾病相关的任何过度活跃基因，包括与癌症有关的癌基因。
他承认：“尽管我们还没有完全实现这一潜力，但siRNA药物的治疗有效性在不同靶点之间变化，且目前在全身的分布是有限的。”值得注意的是，所有六种FDA批准的siRNA药物专门靶向肝细胞。
赖博士指出：“肝脏是一个关键的过滤器官，使得药物相对容易送达。”
作为概念验证，团队演示了消耗小鼠肝细胞中的ALAS不仅增加微RNA水平，还增强了引入小鼠中特定siRNA化合物的沉默效果。
有趣的是，FDA批准的siRNA药物之一givosiran通过降低ALAS1水平来治疗急性肝脏卟啉症。桥本真纪子博士和罗伯特·德斯尼克博士参与了其临床前和临床开发阶段。由于靶向ALAS1的siRNA在人类中有效且安全，使得它有可能与其他siRNA疗法结合使用。赖博士建议，这种方法可能广泛适用于各种siRNA疗法。
如果可以实现siRNA药物效力的增强，这可能会导致成本效率更高、通过更低剂量减少副作用，并有可能扩展靶向更多细胞类型，超越肝细胞。
科学发现的重要性
在2024年12月，哈佛大学的遗传学家加里·鲁夫昆博士与维克多·安布罗斯博士共同获得诺贝尔奖，表彰他们在1990年代早期开创性发现微RNA及其在基因调控中的作用。赖博士在此期间在鲁夫昆博士的实验室进行本科论文研究，他认为这点燃了自己科学事业的火花。
赖博士反思道：“我最初的经历让我深入了解了科学研究的实际方面，并激发了我对发育生物学和小RNA的持久兴趣。”他强调了好奇心驱动的研究的重要性。
赖博士解释说：“鲁夫昆博士并不是想着要发现微RNA。和安布罗斯博士一样，他专注于研究生活在土壤中的微小蠕虫的发育，导致了基因调控的突破性范式，并最终使得人类治疗新类别的疗法问世。”
他补充道：“当人们询问为什么我们没有将所有的研究资金直接用于癌症等疾病，而是支持对果蝇、酵母和细菌等模型生物的研究时，这正是基础研究如何导致重大突破的一个典型例子。”他强调说：“继续进行这一对话至关重要，特别是在当前关于公共资助科学研究及其关注焦点的持续辩论中。保持对基础研究的支持是至关重要的。”
资金和披露
这项研究得到了国家卫生研究院的拨款支持（R01DK134783, R01-GM083300, P30-CA008748）、血液学合作中心卓越计划的试点拨款（10040500-05S1）和NYSTEM培训奖（C32559GG）。
研究人员已提交了一份专利申请，涉及通过靶向ALAS1/ALAS2提高RNAi疗法有效性的方法（WO2024148236A1）。
桥本真纪子博士和德斯尼克博士也是与急性肝脏卟啉症相关的RNAi疗法专利的共同发明人，并报告参与制药咨询。
