粘——脊髓畸形是一组罕见的遗传病，其特征是大脑无法形成独特的褶皱。这些病症通常与癫痫和智力障碍相关，目前没有可用的治疗选项。然而，最近的一项研究揭示了与某些类型的粘——脊髓畸形相关的分子机制，并且他们找到了可以防止甚至逆转在类器官中观察到的粘——脊髓畸形的药物，这些类器官是科学家用来研究早期大脑发育的微型三维模型。
粘——脊髓畸形是一组罕见的遗传病，其中大脑无法形成其独特的褶皱。这些疾病通常导致癫痫和智力障碍，目前没有可用的治疗。
耶鲁大学的一项新研究发现了一种与某些与粘——脊髓畸形相关的疾病相关的分子机制，以及一种可以防止和逆转在类器官中观察到的脑畸形（小型三维大脑发育模型，允许研究人员研究大脑的早期发育）的药物。
研究结果发表于1月1日的《自然》杂志，研究人员表示，这可能为治疗提供了新的靶点。
耶鲁大学医学院神经外科和神经科学教授、该研究的共同资深作者Angeliki Louvi表示：“粘——脊髓畸形是极皮质发育畸形的一组疾病的一部分，其中大脑的典型结构和发育被破坏。这些疾病是由于影响大脑发育的重要基因的罕见突变引起的。”
这项新研究建立在耶鲁神经遗传学计划发起的基因发现研究的基础上，联合资深作者Murat Gunel是耶鲁大学的斯特林神经外科教授以及遗传学和神经科学教授。在多年的时间里，该计划一直在收集有脑畸形的个体的血液样本，以确定与他们疾病相关的基因突变。
耶鲁大学神经外科和遗传学副教授Kaya Bilguvar，作为该研究的共同资深作者评论道：“自从第一个家庭加入我们的研究以来已经过去了17年，他们也是此项研究中的家庭之一。患者及其家庭的这种奉献精神真是令人鼓舞。”
之前的研究已经将某些基因与粘——脊髓畸形相关联，但有些病例的遗传基础仍然未知。此外，这些基因突变通过何种分子过程导致粘——脊髓畸形目前尚不清楚。
在当前的研究中，研究人员鉴定出一种与粘——脊髓畸形相关的新基因，并利用来自两种不同形式的疾病患者的细胞创建了脑类器官。他们从患者的头发中提取细胞，并采用化学技术将这些细胞还原到早期、较不专业的发育阶段。随后，他们将这些细胞重新编程为神经元，使其一起生长形成三维类器官。
患有粘——脊髓畸形的人不仅表现出大脑褶皱微小或缺失，而且拥有比正常人更厚的皮层。本研究中从患者细胞发展出的类器官同样显示出比健康类器官更厚的皮层状结构，反映出粘——脊髓畸形所特有的特征。
研究团队进行了多项分析，以评估类器官中基因和蛋白质的表达水平。他们的结果显示，在两种类型的粘——脊髓畸形类器官中，mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）信号通路出现了失调。
Louvi解释说：“该关键通路调节着维持细胞代谢和稳态所需的各个方面。许多疾病特征是mTOR通路过度活跃，但在粘——脊髓畸形中，我们发现它是低活跃的。”
最终，研究团队用一种促进mTOR通路活性的药物对类器官进行处理，发现根据治疗的时间，药物能够防止并逆转类器官中皮层板区域的增厚。
研究的首席作者Ce Zhang，即将成为洛杉矶西达医疗中心神经病学住院医师，他指出：“目前，医学缺乏在孕期和出生后减缓或逆转这些结构性大脑畸形的方法。这使我们不得不管理症状，而这可能很具挑战性，因为与粘——脊髓畸形相关的癫痫发作可能对标准抗癫痫药物的反应不佳。”
然而，考虑到这项研究表明mTOR信号通路涉及两种不同的粘——脊髓畸形类型，这表明其他形式的粘——脊髓畸形或可能整个粘——脊髓畸形光谱也可能存在类似机制。
Zhang补充道：“如果这些疾病共享一个共同的通路，而无论其遗传起源如何，这意味着像我们研究中测试的mTOR激活剂这样的单一治疗可能对不同类型的粘——脊髓畸形患者有益。”
未来，研究人员计划调查mTOR通路是否涉及其他遗传形式的粘——脊髓畸形，更深入地探讨低活性mTOR通路如何导致该疾病的机制。
Louvi表示：“这些发现扩大了我们对该通路的理解，阐明了适当的大脑发育所需的微妙平衡。我们旨在揭示当mTOR处于低活性时在分子层面上会发生什么。”
Bilguvar强调，研究在这个范围内的mTOR激活剂的潜在临床应用也至关重要，因为该项目的动机是通过基础发现为患者带来益处。
