在植物产生的众多化学化合物中，有些可能为治疗人类健康问题提供解决方案。然而，在实验室中复制这些复杂的天然分子通常涉及较长时间且繁琐的试验和错误方法。最近，化学家们展示了新的计算工具可以加速此过程并提高其效率。
在植物产生的众多化学化合物中，有些可能为治疗人类健康问题提供解决方案。然而，在实验室中复制这些复杂的天然分子通常涉及较长时间且繁琐的试验和错误方法。
史克利普斯研究所的研究人员已经说明了尖端计算方法如何有助于更快、更高效地合成复杂的天然化合物。其方法在2024年12月23日的《自然》杂志上详细介绍，成功合成了25种不同的苦毒素，这些植物来源的化合物可能会影响大脑路径。
该研究的高级作者、史克利普斯研究所教授瑞安·申维（Ryan Shenvi）博士解释道：“操控这些复杂的植物化合物进行药物设计极具挑战性。虚拟预测与实际实验的结合代表了我们分子设计和构建过程中的重大变化。”
苦毒素存在于特定亚洲和印度灌木的种子中，已知与哺乳动物神经系统相互作用；它们会附着在与焦虑和睡眠药物（如安定）目标相同的大脑受体上。一些文化历史上曾利用这些化合物作为农药或捕鱼。由于它们可以被食用以及对大脑功能的潜在影响，像申维这样的研究人员对其可能的治疗用途感兴趣。不幸的是，科学家们在实验室中只能合成出少数苦毒素，这使得对其进行分析和操控变得具有挑战性。
申维说：“像许多其他植物代谢物一样，苦毒素具有复杂的原子排列，使其行为难以预测。我们不能假设一种适用于合成某种苦毒素的方法也适用于另一种，即使它们看起来几乎相同。”
在合成苦毒素时面临困难，申维和研究生李春宇转向先进的计算建模，寻找从基本化学成分生成苦毒素的新方法。他们首先创建了一个潜在中间化合物的虚拟库，这些化合物可能在苦毒素的合成过程中出现。然后，他们采用了一种称为密度泛函理论（DFT）的模型来评估这些中间体的行为，识别出那些可能快速成功并导致具神经活性化合物的中间体。
当他们测试了五条建议的苦毒素合成路径时——三条预期成功，两条预期失败——所有五个预测都是准确的。
申维说：“DFT通常在实验数据和化学反应机制的解释之后使用，所以我一开始对它的预测能力持怀疑态度。我很惊讶看到它的有效性。”
尽管如此，DFT仍然在评估每个潜在中间体时相对耗时。申维和李希望改善他们的方法，加快创造更多苦毒素的过程。他们实施了一种类似于许多现代人工智能（AI）应用中使用的模式识别技术，以检测DFT输出中的模式。这使他们能够开发出一种新的统计模型，可以更快地预测反应的成功率。通过这个模型，他们确定了25种苦毒素的合成技术，并确认了它们在实验室中的功能。
李表示：“这种方法不仅使我们能够创建苦毒素，还为化学家应对其他复杂合成问题打开了大门。”
申维表示，实验室已经在使用这种方法解决其他挑战。他们还计划继续探索现在能够生产的25种苦毒素，以研究其对哺乳动物生物学的影响。
这项研究得到了国家卫生研究院（GM122606）和斯卡格斯化学与生物科学研究生院戴尔·博杰（Dale Boger）研究生奖学金的资助。
