不稳定蛋白质是各种遗传疾病中的关键因素，最近的一项研究强调了这一点。这些包括导致白内障和各种罕见神经、发育和肌肉萎缩疾病的遗传疾病。不稳定蛋白质倾向于错折和降解，导致功能丧失或在细胞中有害积累。
今天在《自然》杂志上发表的一项综合研究显示，大多数导致疾病的突变是通过将一个氨基酸替换为另一个氨基酸来实现的，这妨碍了蛋白质的稳定性。当蛋白质变得不稳定时，更容易发生错折和降解，导致无法正常发挥功能或在细胞中有害积累。
这项研究阐明了为什么即使是微小的人类基因组变化，被称为错义突变，也可以在分子水平上导致疾病。研究结果表明，蛋白质的不稳定性是遗传性白内障形成的一个主要因素，并在各种神经、发育和肌肉萎缩疾病中起着作用。
来自巴塞罗那基因组调控中心（CRG）和深圳华大基因的科学家们调查了621个已建立的与疾病相关的错义突变。他们发现其中61%的突变导致蛋白质稳定性明显降低。
研究深入探讨了一些与疾病相关的具体突变。例如，β-γ晶体蛋白是维持眼晶状体清晰度的重要蛋白质。研究人员发现，72%（18个突变中的13个）与白内障相关的突变使晶体蛋白不稳定，从而增加了它们聚集在一起并在晶状体中形成模糊区域的可能性。
此外，这项研究直接将蛋白质不稳定性与减少体型肌病的出现联系起来，这是一种导致肌肉无力和萎缩的罕见疾病。它还将不稳定性与强直眼睑-外胚层缺陷-裂唇（AEC）综合症联系在一起，该综合症的特征是有裂唇和其他发育问题。
然而，并非所有导致疾病的突变都会使蛋白质不稳定，这揭示了其他分子机制的作用。
雷特综合症是一种导致严重认知和身体挑战的神经疾病，由MECP2基因的突变引起。该基因产生一种调节大脑中基因表达的蛋白质。研究发现，MECP2中的许多突变并不会使蛋白质不稳定，而是出现在影响MECP2与DNA相互作用以调节其他基因的区域。这种功能的破坏可能会损害大脑的发育和性能。
“我们以前所未见的规模展示了突变如何在分子水平上导致疾病，”该研究的第一作者、CRG巴塞罗那的研究员安东尼·贝尔特朗博士说。“通过识别突变是否使蛋白质不稳定或在不影响稳定性的情况下改变其功能，我们可以制定更具针对性的治疗策略。这可以区分开发稳定蛋白质的药物和阻止有害活动的药物。这是朝个性化医学的重要进展。”
该研究还确定，突变对疾病的影响通常与该状况是隐性还是显性有关。显性遗传紊乱是指单个突变基因副本足以引起疾病，而不考虑正常副本，而隐性遗传紊乱发生在个体从每个父母那里继承两个突变副本时。
与隐性疾病相关的突变发现更有可能使蛋白质不稳定，而与显性疾病相关的突变通常影响其他蛋白质功能，例如它们与DNA或其他蛋白质的相互作用，而不仅仅是稳定性。
例如，研究发现，CRX蛋白的隐性突变对眼睛功能至关重要，显著使蛋白质不稳定。这种不稳定可能导致遗传性视网膜营养不良，因为缺乏稳定、功能正常的蛋白质阻碍正常视力。相反，两个不同的显性突变保持了蛋白质的稳定性，但导致其功能失常，尽管蛋白质结构完好，但仍导致视网膜疾病。
这些发现得益于人类领域组1的开发，这是一个庞大的蛋白质变体库。该资源包含522个人类蛋白质领域的超过50万个突变，这些领域是决定蛋白质功能的蛋白质片段。这是迄今为止创建的最全面的人类蛋白质领域变体目录。
蛋白质领域由可以采取稳定形式并独立于其余蛋白质发挥功能的特定部分组成。人类领域组1是通过系统地用每个其他可能的氨基酸替换这些领域中的每个氨基酸来建立的，从而编制了可能突变的完整目录。
为了评估这些突变如何影响蛋白质稳定性，研究人员将突变蛋白质领域引入酵母细胞中。在这些酵母中只产生了一种特定类型的突变蛋白质领域，并且培养是在将蛋白质稳定性与酵母生长联系在一起的情况下进行的。如果蛋白质稳定，酵母生长良好；如果不稳定，生长差。
通过采用一种独特的技术，研究人员确保只有产生稳定蛋白质的酵母细胞才能繁荣和繁殖。通过比较酵母生长前后的突变频率，他们能够确定哪些突变导致稳定蛋白质，哪些导致不稳定。
尽管人类领域组1的规模约为以前蛋白质变体库的4.5倍，但它仍仅涵盖已知人类蛋白质的2.5%。随着研究人员继续扩展这一目录，与疾病相关的突变在蛋白质不稳定性中的精确作用将变得越来越清晰。
与此同时，科学家可以利用522个蛋白质领域的数据，对相似蛋白质做出推断。这是因为突变往往对具有结构或功能相似性的蛋白质产生类似的影响。通过考察各种蛋白质领域，研究人员识别出突变影响蛋白质稳定性模式，这些模式在相关蛋白质中是适用的。
“这意味着来自单个蛋白质领域的信息可以预测突变将如何影响同一家族或具有相似结构的其他蛋白质。这522个领域的见解足以帮助我们对目录中未代表的更多蛋白质做出明智的预测，”该研究的通讯作者、ICREA研究教授本·莱纳博士解释道，他同时在基因组调控中心和威康桑格研究所任职。
该研究也有其局限性。研究人员分析了蛋白质领域的孤立，而不是在完整蛋白质中。在生物体内，蛋白质与细胞中的其他成分和分子相互作用。因此，这项研究可能无法完全反映突变如何在其自然环境中影响蛋白质。研究团队计划通过考察更大的蛋白质领域以及最终的全长蛋白质来解决这一问题。
“最终，我们的目标是绘制所有人类蛋白质上每个可能突变的影响。这是一个雄心勃勃的目标，可能会彻底改变精准医学，”莱纳博士总结道。
