研究揭示了骨肉瘤背后的新机制，并为预测患者结果提供了见解。
骨肉瘤是一种侵袭性骨癌，主要影响10至20岁的儿童和年轻人，恰逢骨骼快速生长的时期。尽管这种癌症相对罕见，但它对年轻患者及其家庭的生活产生了深远的影响，常常需要手术或截肢。这种癌症也可能转移，通常靶向肺部。由于其复杂的基因组特性，确切确定导致这种疾病的遗传突变一直很困难，导致在过去四十年里治疗选项的进展非常有限。
最近发表在《细胞》杂志上的研究揭示了促成骨肉瘤肿瘤侵袭性和进化的基因组变化背后的机制。通过分析来自骨肉瘤患者的大规模全基因组信息数据集，研究人员发现了一种新颖的突变过程，称为缺失-易位-扩增（LTA）染色体震荡，大约在50%的高等级骨肉瘤病例中发现。
这一发现揭示了支撑这些肿瘤侵袭性的独特生物学特征，以及在骨肉瘤细胞中观察到的显著基因组不稳定性水平。该研究引入了一种预后生物标志物——一种可能有助于预测患者结果的生物指标，帮助预测疾病的可能发展轨迹。
这项研究是由来自欧洲分子生物实验室欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）、伦敦大学学院（UCL）、皇家国家骨科医院和英国基因组学的研发实验室的科学家共同合作的成果。
“多年来，我们知道骨肉瘤细胞拥有一些人类癌症中最复杂的基因组，但我们一直难以解释潜在机制，”EMBL-EBI的组长、《研究》共同资深作者Isidro Cortes-Ciriano解释道。“通过检查每个肿瘤中不同区域的基因异常，并利用先进技术读取大量DNA序列，我们获得了关于染色体如何断裂和重组，以及这些过程如何影响骨肉瘤进展的见解。”
大规模基因组分析
这项研究采用长读长测序分析每个骨肉瘤肿瘤的多个区域，这对于识别LTA染色体震荡机制至关重要。结果显示，在癌症进展过程中，癌细胞中重组的染色体会继续积累其他异常，从而帮助其逃避治疗。
研究小组还审查了来自不同癌症类型的5300多例肿瘤的全基因组测序数据。这种更广泛的分析表明，由于染色体震荡所影响的染色体的不稳定性，复杂的染色体异常在多种癌症中出现。这一发现对治疗各种癌症具有重要的意义，支持了在骨肉瘤中观察到的基因组不稳定性也可能与其他癌症形式相关的观点。
“我们对各种肿瘤类型的分析表明，具有复杂基因组重排的染色体在其他癌症中也是常见且不稳定的，”《研究》的共同第一作者、EMBL-EBI前博士后研究员、现任Botton-Champalimaud胰腺癌中心组长的Jose Espejo Valle-Inclan指出。“这大大增强了我们对癌症发展的理解，并强调了对探索这些机制的进一步研究投资的必要性。”
联合努力
这项研究利用了10万基因组计划的数据，该计划是一个由英国基因组学和英国国家医疗服务体系（NHS）领导的开创性倡议，测序NHS罕见病或癌症患者的全基因组。通过对大规模骨肉瘤患者的基因组数据进行检查，研究人员强调，LTA染色体震荡在约50%的儿科和成人高等级骨肉瘤中很普遍，而在其他癌症中很少见。这强调了对罕见癌症进行广泛分析以识别其特定突变模式的必要性。
“这些突破显著增强了我们对推动这种侵袭性骨癌类型进展的因素以及它在患者中如何演变的理解，”英国基因组学测序研发主任Greg Elgar表示。“这些新发现可能通过更个性化的护理方式随着时间的推移改善治疗方法和患者结果。这项研究展示了当学术机构、临床环境和NHS协作整合研究与开发时所能取得的成就。”
预测预后
准确预测骨肉瘤患者的预后——即疾病的预期进展——仍然是一项重要需求。在这项研究中，研究小组还引入了一种新的骨肉瘤预后生物标志物：杂合性缺失（LOH）。当基因组区域的一份拷贝缺失时，就会发生LOH。骨肉瘤全基因组中高程度的LOH表明生存几率较低。
“这一生物标志物可能有助于识别不太可能从可能相当严酷和难以忍受的治疗中获益的患者，”UCL教授、RNOH顾问病理学家、研究的共同资深作者Adrienne Flanagan说。“这对于为患者提供更加个性化的治疗选择，并减少有毒治疗带来的不必要副作用至关重要。”
