研究人员确定了治疗膀胱癌的新潜在靶点，并显示使用现有药物的混合物（如他汀类药物）可以帮助抑制小鼠中的肿瘤生长。
与其他类型的癌症一样，膀胱癌发生在异常细胞失控生长时。但如果我们能减缓这种生长呢？
先前的研究突出了名为PIN1的蛋白质在癌症发展中的作用，但它在肿瘤生长中的具体角色仍不清楚。最近，萨克研究所的科学家发现，PIN1通过触发胆固醇的生成，这对癌细胞的生长至关重要，显著促进了膀胱癌的发生。
通过阐明PIN1与胆固醇之间的分子联系，研究人员开发了一种治疗策略，极大地减缓了他们的小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长。这种方法结合了两种药物：尚未在人类身上测试的实验性PIN1抑制剂硫芬和一种常用的他汀类药物辛伐他汀，后者常用于降低胆固醇和降低心脏病风险。
该研究于2025年1月14日发表在美国癌症研究协会的期刊《癌症发现》中。
“我们非常高兴首次揭示PIN1在膀胱癌中的作用，并阐明它是如何促进肿瘤生长的，”该研究的高级作者、美国癌症协会教授和萨克研究所的Renato Dulbecco主席托尼·亨特表示。“鉴于膀胱癌所带来的重大经济影响、痛苦和高死亡率，我们特别高兴发现，采用我们的治疗策略靶向胆固醇途径能够有效减少小鼠中的肿瘤生长。我们期待在PIN1抑制剂获得人用批准后，这一方法能在即将进行的临床试验中得到验证。”
膀胱癌是全球最常被诊断的恶性肿瘤之一，也是男性中第四常见的癌症。它构成了一个重大的公共卫生问题，因为大多数病例需进行昂贵的长期治疗，或者可能导致疾病迅速进展和死亡。
亨特的实验室于1996年首次确认了PIN1，同时研究磷酸化这种机制，这种机制通过向蛋白质添加磷酸基团来改变其结构和功能。研究表明，PIN1能够识别当磷酸盐附着在靠近脯氨酸的丝氨酸氨基酸上的蛋白质，并随后改变该蛋白质的形状。
在靠近脯氨酸的丝氨酸位点上对蛋白质进行磷酸化是调节细胞生长和恶性变化的关键信号机制，而不当调节可能导致人类癌症。PIN1与这些磷酸化区域相互作用，导致蛋白质的结构和功能变化。然而，PIN1的这种功能如何促进肿瘤生长或者它与膀胱癌细胞中的哪些蛋白质相互作用仍不清楚。
为了获得更多见解，研究团队比较了正常人类膀胱细胞和癌细胞，在实验室培养皿中以及在小鼠体内植入时的表现。
最初，他们验证了膀胱癌细胞中PIN1的水平较高，尤其是在尿路上皮，即尿道的内衬组织中。然后，他们利用基因编辑工具从癌细胞中去除PIN1基因。PIN1的缺失导致癌细胞的发育减少，而那些出现的癌细胞在迁移能力上在尿路上皮内外都表现得 less aggressive。
这确认了PIN1在膀胱癌的发生中发挥了作用，但具体机制仍有待确定。
研究人员检查了缺乏PIN1的细胞是否有其他生物过程的变化。他们发现，受一种名为SREBP2的蛋白质控制的胆固醇合成途径受到了显著影响。没有PIN1的膀胱细胞表现出较低的胆固醇水平。
“癌细胞需要大量的胆固醇来维持它们无法控制的生长，”该研究的第一作者、亨特实验室的博士后研究员王雪指出。“我们的研究表明，PIN1是胆固醇生产的关键，去除它会导致胆固醇水平降低，从而阻碍肿瘤生长。”
研究人员进行了几项测试，证明了PIN1与SREBP2蛋白协同工作以促进胆固醇的生产。通过消除PIN1，他们有效地切断了癌症的能量供应。然而，重新引入PIN1恢复了促进癌症的效果。在膀胱癌中，高水平的PIN1如果不加以控制，会加速肿瘤的生长和扩散。
那么，我们如何抑制PIN1呢？一种直接的方法是阻断这一蛋白质本身，但我们也可以针对PIN1刺激的胆固醇途径中的一种酶。他汀类药物是一类已经广泛用于管理胆固醇的药物。它们通过抑制一种名为HMGCR的胆固醇生物合成蛋白质起作用。策略是从两个方面解决胆固醇途径，结合使用阻断HMGCR的常用他汀药物辛伐他汀和关闭PIN1的硫芬，从而显著减少膀胱癌细胞中的胆固醇生产。
在使用PIN1抑制剂硫芬和HMGCR抑制剂辛伐他汀同时治疗膀胱癌肿瘤的小鼠后，研究人员发现这种组合显著减少了癌细胞生长和肿瘤扩散，表明两种药物联合使用时产生了协同效应，而单独使用则没有。
“这可能只是PIN1在各种癌症中扮演的众多角色之一，”亨特表示。“这一发现特别令人兴奋，因为他汀类药物已经被开处方用于预防人类心血管疾病，我们的结果表明有可能将他汀类药物与其他膀胱癌治疗结合使用。我们还将研究PIN1是否在其他癌症中具有类似的功能，从而使我们的研究能够惠及多种类型的癌症。”
研究团队不仅确认了PIN1在膀胱癌进展中的参与，还将其与胆固醇生产联系在一起，并开发出增强患者预后的有希望的治疗策略。
本研究的其他贡献者包括来自萨克的隋元和吉尔·迈森赫尔德，来自加州大学圣地亚哥分校的德里克·李，以及来自中国深圳大学的徐海波。
本研究得到了国家卫生研究院（CCSG P30CA023100，CCSG CA014159，5 R35 CA242443）和先锋基金博士后学者奖的支持。
