研究人员发现了一种三种药物组合，可以增强CAR-T细胞的生产，这是一种用于癌症的免疫疗法。这可能增强CAR-T细胞在临床应用中的生产。该研究强调了T记忆干细胞（TSCM）的重要性，这与更强和更持久的癌症反应有关。结果表明，使用药物可能比基因靶向方法在增加TSCM样细胞方面更有益，因为基因靶向疗法在这一领域通常效果不佳。
来自北卡罗来纳大学林本杰癌症综合中心的前临床研究发现了一种可以制造更强大的CAR-T细胞（嵌合抗原受体-T细胞）以对抗癌症的三种不同药物的组合。这一进展为临床应用中的CAR-T细胞生产提供了很大的希望。
CAR-T细胞疗法涉及从患者体内提取T细胞，在实验室中对它们进行改造以识别癌细胞标记，然后再将它们注入患者体内。接受某些CAR-T疗法的患者可以经历显著的反应，特别是当改造的细胞含有T记忆干细胞（TSCM）时。
研究结果于1月8日发表在《自然免疫学》（Nature Immunology）上。
联合国医学院微生物学和免疫学教授、UNC林本杰免疫学研究项目的共同负责人Gianpietro Dotti博士解释说：“实验室中生产的CAR-T细胞之间可能存在显著差异，最终产品中缺乏特定细胞类型会严重阻碍其长期有效性。我们的研究表明，在改造过程中结合我们识别的药物有助于保持对长期效果至关重要的细胞亚群。”
Dotti和杨旭博士是研究的通讯作者，费菲·宋博士，UNC林本杰的博士后研究员，是第一作者。
研究小组通过实验室和小鼠模型实验确定了几种已知的酶，称为激酶（ITK、ADCK3、MAP3K4和CDK13），它们在增强TSCM样CAR-T细胞方面发挥作用。值得注意的是，ADCK3和MAP3K4作为T细胞中有前景的新靶点出现，表明进一步研究它们的功能和信号机制可能为了解T细胞如何演变以执行基本免疫任务提供见解。
发现这些激酶使研究人员能够进行高级筛选，以寻找抑制这些激酶并在健康个体和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者生产的CAR-T细胞中维持TSCM样细胞的药物。
研究人员意识到，针对单一信号通路可能会引发癌细胞的对抗机制。因此，他们假设使用多种激酶抑制剂针对不同的、不重叠的通路可以规避这种补偿反应，从而在CAR-T细胞产品中增加TSCM的数量，从而增强抗肿瘤的有效性。
结果支持了他们的假设。
一个关键发现是，单一激酶抑制剂在增加某些TSCM样CAR-T细胞方面无效。相比之下，这种三药鸡尾酒显著提高了TSCM样CAR-T细胞在健康供体和T细胞特别受损的CLL患者中的发生率。
“我们之所以选择CLL作为测试对象，是因为这些患者的T细胞明显功能失常。我们提出的方法不仅针对血液相关的癌症，而是一种广泛的概念，可以应用于各种疾病的CAR-T细胞生产，”Dotti说道。“我们的研究进一步表明了药物方法在增强TSCM样细胞方面相较于基因方法的优势，因为许多基因靶向疗法在这一领域的成功率并不高。”
Dotti及其团队指出，在实验性药物组合可以进入临床试验之前，还需要更多研究来了解激酶抑制剂如何促进TSCM分化。此外，他们相信，这种鸡尾酒可以迅速应用于其他T细胞产品的生产，例如肿瘤浸润淋巴细胞，这些细胞也用于癌症治疗。
