突破性表观遗传策略为抗击结直肠癌提供了新希望

这项研究于1月8日发表在期刊自然通讯上，确定了一个名为STELLA的蛋白质小鼠变种成功破坏了一个关键的表观遗传因子，且比其人类同类更有效地减少肿瘤生长。通过识别导致这一效能差异的特定氨基酸，团队创建并测试了一种药物策略，利用这些氨基酸针对细胞系和小鼠模型中的结直肠癌。表观遗传学是指驱动癌症进展而不改变DNA序列的基因化学变化。

约翰霍普金斯大学的主要作者、肿瘤学和医学的弗吉尼亚和D.K.路德维希教授斯蒂芬·贝林博士表示：“在实体肿瘤领域，实体肿瘤是癌症相关死亡的重要因素，迫切需要新的方法来治疗DNA甲基化异常。” 广州生物医学与健康研究所的首席研究员孔相倩补充道：“这代表了一种创新策略，以有意义的方式解决对癌症表观遗传疗法日益增长的需求。”

新提出的药物策略是经过严格研究而得出的，旨在发现抑制促进癌症特异性表观遗传修饰的蛋白质的方法。 “表观遗传学”指的是发生在基因之上的化学变化，这些变化不改变实际的DNA序列。类似于计算机中的硬件和软件，DNA作为硬件，而表观基因组则作为软件。这些表观遗传修饰可以影响特定基因何时和如何被激活或失活。

就像DNA中的突变可能导致癌症一样，表观基因组中的修饰也可能导致类似的结果。在过去的十年中，科学家们开发了多种旨在逆转异常DNA甲基化以阻碍癌症进展和转移的疗法。目前虽然已批准用于血液相关癌症（如白血病）的表观遗传疗法，但针对实体肿瘤的类似治疗仍然缺乏。

一个关键的表观遗传靶点是UHRF1，这是一种在多种实体肿瘤中常常处于升高水平的蛋白质。UHRF1作为一个引导，招募另一个蛋白质将甲基基团添加到肿瘤抑制基因的DNA上。如果研究人员可以干预UHRF1的行动，他们可能能够防止或逆转对基因组的破坏性改变，贝林和孔表示。

自2014年以来，越来越多的证据表明，STELLA是一种对小鼠胚胎发育至关重要的蛋白质，有效地与UHRF1结合并将其隔离。在对此的理解下，贝林、孔及其团队旨在深入探讨STELLA如何抑制UHRF1。

他们很快注意到小鼠版本的蛋白质与人类同类的区别：小鼠STELLA（mSTELLA）与UHRF1强烈结合，而人类STELLA（hSTELLA）则未能如此。对这两种蛋白质的比较显示，mSTELLA与hSTELLA在氨基酸水平上仅有31%的相似性。

研究人员继续进行结构分析，找出负责mSTELLA与hSTELLA差异的小肽区域。然后他们测试了mSTELLA的小肽在人体癌细胞中的有效性。实验确认mSTELLA小肽对于成功阻断UHRF1和激活人类结直肠癌细胞中的肿瘤抑制基因是必不可少的。

基于这些发现，团队迅速推进，创建了一种利用mSTELLA进行癌症治疗的药物策略。他们开发了一种脂质纳米颗粒疗法，这是一种由脂肪分子制成的超小型药物递送系统，旨在将mSTELLA小肽作为mRNA递送到细胞中——这种方法类似于大多数COVID-19疫苗的工作方式。该疗法在小鼠中被证明有效，激活肿瘤抑制基因并抑制肿瘤生长。

由于UHRF1被认为是多种癌症类型的致癌基因，这些结果的意义可能导致多种癌症的治疗，贝林和孔表示：“我们对将这项工作推进到患者治疗中感到非常兴奋。”

本研究的其他合作者包括来自约翰霍普金斯的崔迎、焦瑞辉、耶璇和斯rinivasan Yegnasubramanian，以及来自中国科学院北京的白文静、徐劲新、谷文斌、王丹阳、荣卫东、杜小安、李晓霞、夏翠翠、甘庆庆、何冠涛、郭华辉、邓金峰、吴煜琼、罗成、吴林平和刘金松，还有来自密歇根州大急流城万安德尔研究所表观遗传学部的斯科特·罗斯巴特，贝林在此也担任职务。

本研究得到了中国国家自然科学基金（资助号#22107101）、百时美施贵宝-Celgene的资助、国家环境健康科学研究所（#R01ES011858）、塞缪尔·瓦克曼癌症研究基金会、霍德森信托、国家重点研发计划（#2022YFA1303100，#2023YFF0724200）、广东省基础与应用基础研究基金（#2021B1515420002，#2023B1212060050）、珠江人才计划（#2021QN02Y734）、广州市科学技术项目（#2024A04J4358）、国家呼吸系统疾病重点实验室开放项目（#SKLRD-OP-202213）、临港实验室（#LG-QS-202205-07）、广州生物医学与健康研究所基础研究项目（#GIBHBRP23-03，GIBHBRP24-03）及国家癌症研究所、美国国立卫生研究院（#R01CA283463）的资助。

贝林对MSP感兴趣，MSP已根据与约翰霍普金斯大学的协议授权给MDxHealth，他本人和JHU有资格从特许权使用费中获得股份。他还就这项研究申请了临时专利。