虽然大多数已知的DNA损伤形式通过细胞的固有修复系统进行修复，但最近的研究表明，某些类型的损伤可能未经修复并存在多年。这种持续的存在会带来多次产生危险突变的机会，这可能导致癌症。
虽然大多数已知的DNA损伤形式通过细胞的固有修复系统进行修复，但最近的研究表明，某些类型的损伤可能未经修复并存在多年。这种持续的存在会带来多次产生危险突变的机会，这可能导致癌症。
来自威康桑格研究所及其同事的研究人员检查了来自多个个体的许多个体细胞的家谱。他们根据共享突变的模式构建了这些家谱，暗示了细胞共同祖先之间的联系。
研究人员发现这些家谱中与突变遗传相关的意外模式，揭示了一些DNA损伤在长时间内保持未修复的状态。对于血液干细胞而言，这种状态可以持续两到三年。
这项研究今天（1月15日）发表在《自然》杂志上，改变了我们对突变的理解，并对我们对不同类型癌症发展的理解产生重要影响。
在我们的一生中，身体内的所有细胞在其DNA中积累称为体细胞突变的遗传错误。这些错误可能源自像吸烟这样的有害环境因素以及正常的细胞过程。
区分DNA损伤和突变至关重要。突变指的是四种DNA碱基（A、G、T或C）被错误放置，类似于拼写错误。相反，DNA损伤涉及DNA的化学变化，这可能类似于模糊或涂抹的字母。这种损伤可能在细胞分裂期间导致DNA读取和复制时发生错误，造成可能促使癌症发展的永久性突变。然而，身体通常能够识别并迅速修复这种损伤，通过其细胞修复系统。
如果科学家能够更清楚地了解导致突变的原因，他们可能会找到干预的方法，以减缓或消除突变。
在最近的一项研究中，来自桑格研究所的科学家们与合作者分析了包含数百个个体细胞家谱的数据。这些家谱是基于基因组中共享突变的模式构建的，例如，如果多个细胞共享许多突变，它们很可能来自于一个共同的祖先细胞。
研究人员收集了七组以前已发布的这些家谱，统称为体细胞系统发育。这些数据集包括来自89个个体的103个系统发育1，涉及血液干细胞、支气管上皮细胞和肝细胞。
团队观察到家谱中突变遗传的惊人模式。他们发现特定类型的DNA损伤可以在许多次细胞分裂中保持未修复，特别是在血液干细胞中，因此15%到20%的突变源于持续平均两到三年的损伤，有时甚至更长。
这种持续性意味着在细胞分裂期间，每次细胞尝试复制损坏的DNA时，可能会出现不同的错误，从而导致来自单次DNA损伤的多个突变。重要的是，这创造了许多有害突变的机会，这些突变可能促使癌症的发生。研究人员指出，虽然这些类型的DNA损伤不常见，但它们在多年中的持续存在可能导致的突变数量与更常见的DNA损伤相当。
最终，这些发现显著改变了研究人员对突变的看法，并对癌症研究产生重要影响。
来自威康桑格研究所和巴特癌症研究所的第一作者迈克尔·斯宾塞·查普曼博士表示：“通过这些家谱，我们可以将数百个细胞的关系追溯到一个个体的受孕时，让我们能够跟踪每个细胞经历的分裂。这个创新的数据集使我们惊讶地意识到某些形式的DNA损伤可以在很长时间内保持未解决的状态。这项研究体现了探索科学；你永远不知道你可能会发现什么，直到你去看——保持好奇是至关重要的。”
来自威康桑格研究所、威康-MRC剑桥干细胞研究所和剑桥大学的共同作者艾米莉·米切尔补充道：“在检查血液干细胞家谱时，我们发现了一种特定类型的DNA损伤，约占这些细胞中突变的15%到20%，且持续数年。目前仍不清楚这一现象为什么只在血液干细胞中发现，而不是在其他健康组织中。了解这些DNA损伤可以持续存在，为进一步研究其特性开启了新的途径。随着我们对突变原因的理解加深，未来我们或许能够减缓或消除它们。”
现任Quotient Therapeutics首席科学官的主要作者彼得·坎贝尔博士表示：“我们已经确定了能够逃避细胞修复机制的DNA损伤类型，在基因组中持续存在几天、几个月，有时甚至几年。这些结果挑战了关于突变产生方式的既有观点。这一范式转变为我们对突变的理解增加了新层面，对研究界在塑造未来研究中至关重要。”
