长期以来被认为是一种常见的肝癌，纤维层肝细胞癌（FLC）应该被视为一种独特的疾病。目前，研究人员正在探索一种针对FLC肿瘤的新组合药物疗法。
纤维层肝细胞癌（FLC）对一小部分人群，尤其是儿童、青少年和年轻人构成严重影响。由于其症状多样，它通常在扩散并变得致命之前未被发现或误诊。此外，针对普通肝癌设计的治疗方法对于FLC患者可能无效，甚至有害。
关于该疾病的最新发现，以及一项创新药物治疗的临床试验的启动，为患者健康的显著改善带来了潜力。洛克菲勒大学细胞生物物理实验室的研究人员在山福·M·西蒙的指导下，识别出一组活跃基因组成的独特转录组“特征”，使FLC与其他肝癌区分开来。
“确定定义FLC的分子变化对于理解其发展和进展至关重要，这可能打开新的治疗可能性，”实验室的高级研究员、首席作者大卫·瑞奎纳说道。“我们的目标是提高疾病的检测率，优化治疗策略，提升患者的生存率。”
该研究结果发表在《自然通讯》上，正值西蒙实验室启动一项结合两种药物的临床试验，初步结果表明这些药物对于FLC非常有效。
十年的洞察
2014年，西蒙的团队部分由他的女儿埃拉娜领导，她在几年前被诊断为FLC—发现该疾病是由于19号染色体的一小部分缺失造成的两个基因，DNAJB1和PRKACA的融合。
最近，他们确定融合的重要性不在于其形成，而在于导致PRKACA水平升高的结果，PRKACA是蛋白激酶A的催化亚单位。这种增加是疾病的根本原因。FLC肿瘤细胞经历分子失衡：催化性PKA蛋白过多，而正常调节其活性的抑制蛋白不足。因此，失控的PKA导致细胞混乱。
研究人员旨在发现在PKA蛋白激增后是否存在共同的疾病途径。虽然一些肝肿瘤表现出“FLC样”特征，但它们缺乏融合蛋白。这些肿瘤是否真的就是FLC？此外，由于FLC对其他肝癌有效的治疗没有反应，它与这些其他疾病的不同之处是什么？
特征
为了探讨这些问题，研究人员对1,412个代表各种肝癌的肿瘤进行了广泛的多组学测序数据分析，这标志着截至目前最大的此类研究，包含220个FLC样本——比以往研究多出六倍。
该分析使团队能够识别每个肿瘤的转录组特征，突出哪些失调特征特定于某些肿瘤类型，哪些则在所有类型中普遍存在。进行具有空间分辨率的单细胞分析揭示了不同细胞类型如何贡献于肿瘤的整体转录组。
结果显示，FLC具有明显的独特性。“我们确定了301个基因，显示出在FLC中与其他肿瘤不同的表达，强调了其在肝癌中的独特性，”瑞奎纳指出。“其中35个基因仅在FLC中高度表达，表明在临床环境中可能具有潜在的诊断应用。”
此外，他们发现任何导致催化亚单位与调节亚单位比例升高的基因改变都会导致类似的转录组变化。一些患者在肝管细胞中表现出与PRKACA的融合，从而导致胆管癌，或在胰管细胞中导致胰腺内管肿瘤（IOPNs）。这些在肝细胞外识别的多样融合持续产生相同的转录组变化。即便在一些患者仅缺乏调节亚单位的情况下，也观察到了类似的变化。
最近，西蒙的实验室还证实了这些情况对治疗的反应与FLC相似。
“我们建议癌症的定义应着眼于这种DNA变化如何影响细胞内的整体蛋白质活性，而不是专注于DNA的变化，”洛克菲勒大学的日尔总教授西蒙解释道。
此外，他们将FLC患者肿瘤样本的转录组与肿瘤周围健康组织的样本进行了比较，意外发现一个样本保留了FLC特征。经进一步调查，他们观察到了该疾病特征的纤维结构和含有DNAJB1::PRKACA融合转录本的细胞。这表明肿瘤的去除并未消除所有FLC细胞，这可能导致新的癌症发展。
“这一观察强调了对肿瘤边缘进行彻底检查的必要性，”西蒙强调。
一个有前途的临床试验
带着这项新认识，研究人员已开始一项临床试验，以评估结合两种抗癌药物DT2216和伊立替康的有效性。实验室在2022年公布的先前研究表明，这种组合对FLC特别有效。该倡议得到了儿童肿瘤组和NIH儿童早期阶段临床试验网络的支持。
与此同时，西蒙实验室正在开发替代治疗，受到癌症重大挑战的支持，这是由英国癌症研究和美国国家癌症研究所提供的一个高度选择性计划，为合作研究项目提供大量资金。西蒙的实验室是KOODAC团队的成员，旨在降解一种致癌蛋白——在西蒙的案例中，是涉及PRKACA的融合——以预防或消除肿瘤。研究结果预计将在四月底的美国癌症研究协会年会上发表。
“十年前，我们希望通过深入研究这种特定而罕见的疾病，我们能够迅速朝着开发FLC的诊断和治疗取得进展，同时为其他疾病提供适用的见解，”他说。“我们最近的发现验证了这一愿景，并提供了希望，这些见解也可能对其他癌症（如尤因肉瘤、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤）以及需要消除非功能性蛋白质的健康问题有用。”
