一种新类型的脂质正在增强脂质纳米颗粒（LNPs）传递基于RNA的疗法和基因编辑工具的效率，可能会提高这些治疗的有效性。
每当航天飞机与国际空间站（ISS）对接时，航天飞机的对接机制与空间站的对接机制之间会发生小心的互相作用。多亏了国际指导方针，这些系统可以通用兼容，使宇航员和货物安全、便捷地进入空间站。
类似的问题在微观层面上也发生，当脂质纳米颗粒（LNPs）——COVID-19疫苗背后的革命性递送系统——努力将mRNA递送到细胞时。通过优化LNPs的设计和递送，我们可以显著提高它们传递mRNA的能力，为细胞提供必要的指令以对抗疾病并彻底改变医疗治疗。
克服内涵体挑战
不幸的是，即使LNPs成功到达目标细胞，这些颗粒通常会被困在内涵体内——细胞内部的小保护囊。如果LNPs无法逃脱，情况就像航天飞机在对接过程中被卡住，距离空间站的安全就在眼前却无法抵达。
“如果内涵体逃逸没有发生，LNPs就会被困住，无法递送它们的治疗内容，”宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院（Penn Engineering）的生物工程助理教授Michael J. Mitchell解释道，“它们可能通过注射进入细胞，但如果没有克服最后的障碍，它们就无法发挥有效作用。”
一种新解决方案
多年前，卡内基梅隆大学的科学家做出了一个令人着迷的发现：通过在LNPs的典型线性脂质尾部添加一个分支，mRNA的递送显著改善。这个发现激发了Marshall Padilla，Mitchell实验室的博士后研究员，探索这是否能导致增强脂质的开发，以用于mRNA递送。
“研究人员不断创造新脂质，以提高LNPs的有效性和安全性，”Padilla指出，“然而，我们缺乏一个明确的框架来创建更优越的脂质。”
在这一领域的研究大多数类似于猜谜游戏。科学家们测试了众多的脂质变体，但并没有完全理解为什么某些表现优于其他。获得威斯康星大学麦迪逊分校化学博士学位的Padilla认为，有可能超越实验，直接从一开始就设计具有分支尾的脂质，以增强其退出内涵体的能力。
揭示BEND脂质
创造这些改进的脂质面临挑战，特别是在开发分支可电离脂质方面——这些是LNPs的基本成分，能够改变其电荷以促进内涵体逃逸。这种脂质并未以分支形式供商业购买，因此Padilla必须自己合成它们。
“主要挑战是形成碳-碳键，这一过程 notoriously 具有挑战性，”Padilla说，“我利用锂、铜和镁的复杂组合实现了反应。”
最终结果是一类新脂质，称为分支内涵体破坏脂质（BEND脂质）。这些特别设计的分支分子帮助LNPs穿透内涵体膜，从而增强其更有效地递送mRNA和基因编辑工具的能力。
增强mRNA递送
在最近发表的《自然通讯》杂志上，Mitchell，Padilla及其团队证明了BEND脂质显著增强了LNP对mRNA和基因编辑工具的递送，有些实例显示出提高了多达十倍的效果。
经过一系列实验——从肝细胞中的基因编辑到执行复杂的生化模型——研究人员总结出BEND脂质始终表现优于由Moderna和Pfizer/BioNTech使用的LNPs后者是COVID-19疫苗的开发者。
“我们发现分支基团使脂质能够帮助将我们的有效载荷从内涵体中运输到细胞质中，在那里大多数货物被摧毁，从而能够发挥其预期的治疗效果，”Padilla表示。
推进治疗开发
研究人员的目标是使BEND脂质不仅能提升LNP的递送，同时也能激励脂质设计中的新方法，超越试验和错误的方法。通过更深入地理解脂质的功能，科学家们可以更好地开发创新的递送系统，用于先进治疗。
“测试数百或数千种LNP变体以识别有效解决方案在时间、成本和劳动力方面可能是一种巨大的负担——许多实验室可能没有资源支持此项工作，”Mitchell观察道，“我们希望了解设计原则，以便能够更高效、经济地创造解决方案。”
这项研究是在宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院进行的，得到了包括国家卫生研究院和国家科学基金会在内的多个组织的支持。
其他共同作者包括来自宾夕法尼亚大学工程学院的Kaitlin Mrksich，Yiming Wang，Rebecca M. Haley，Jacqueline J. Li，Emily L. Han，Rakan El-Mayta，Emily H. Kim，Ningqiang Gong，Sridatta V. Teerdhala，Xuexiang Han，Lulu Xue，Zain Siddiqui，Hannah M. Yamagata，Dongyoon Kim，Il-Chul Yoon和Ravi Radhakrishnan；来自宾夕法尼亚大学工程学院和波尔图大学的Sofia Dias；以及来自宾夕法尼亚大学医学院的Vivek Chowdhary和James Wilson。
