生物医学工程师们创建了一种基于人工智能的系统，该系统可以设计短蛋白质，称为肽。这些肽具有附着并消除以前无法治疗的致病蛋白的能力。该创新算法受到了OpenAI图像生成技术的启发，能够快速选择实验测试的肽。
杜克大学的生物医学工程师们创建了一种基于人工智能的系统，该系统设计短蛋白质，即肽，这些肽能够附着并消除以前被认为无法治疗的致病蛋白。受到OpenAI图像生成模型的影响，他们的突破性算法高效选择应进行实验测试的肽。
该研究于1月22日发表在期刊Science Advances.
治疗疾病的一种策略是开发可以特异性靶向并破坏引起疾病的蛋白质的药物。一些这些关键蛋白质具有明确且清晰的形状，就像折叠整齐的纸艺作品，传统的小分子药物可以很容易地与之结合。然而，超过80%的致病蛋白则更为混乱和无序，像一团纠结的毛线。这种混乱使得传统疗法很难找到连接点以结合并发挥作用。
为了应对这一挑战，研究人员考察了使用肽与这些问题蛋白结合并降解的潜力。由于其较小的体积，肽不需要特定的结合口袋；相反，它们可以连接到蛋白质内的各种氨基酸序列。然而，现有的结合解决方案对不稳定或过于纠缠的蛋白质结构并不有效。对新结合蛋白的搜索仍在继续，但这些努力仍然依赖于目标蛋白的详细3D结构信息，而这些信息对于无序蛋白通常是不可用的。
杜克大学生物医学工程助理教授Pranam Chatterjee及其团队没有试图构建这些3D图表，而是从生成式大型语言模型（LLMs）中获得灵感，制定了一种新方法。这导致了PepPrCLIP的开发，即通过CLIP进行肽的优先排序。他们工具的第一部分PepPr采用了一种生成算法，该算法在大量自然蛋白质序列库上进行训练，以创建具有特定特征的新“引导”蛋白质。第二部分CLIP则使用最初由OpenAI设计的算法框架，将图像与其相应的标题对齐，调整为评估哪些肽与其目标蛋白相匹配。在这种情况下，CLIP模型仅需要目标序列。
“OpenAI的CLIP算法将文本与图像连接。例如，如果你输入‘狗’，你应该能看到一张狗的图像，”Chatterjee解释道。“在我们的改编中，我们训练它将肽与蛋白质连接起来。PepPr生成肽，而我们修改后的CLIP算法评估这些肽，以确定最佳匹配。”
与当前基于目标蛋白3D结构的肽生成平台RFDiffusion相比，PepPrCLIP在速度上表现更佳，并且更成功地生成与其目标蛋白紧密匹配的肽。为了测试PepPrCLIP在有序与无序蛋白上的有效性，Chatterjee及其实验室与杜克大学医学院、康奈尔大学和桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的其他研究团队合作。
在他们的初步实验中，他们确认PepPrCLIP生成的肽能够成功结合并抑制UltraID，这是一种简单且稳定的酶蛋白的活性。随后，他们使用PepPrCLIP设计能够附着于beta-catenin的肽，这是一种复杂且无序的蛋白，与多种癌症类型的信号传导相关。他们生成了六个CLIP指示应与该蛋白结合的肽，发现四个与其目标结合并成功破坏。通过拆解该蛋白，他们能够减缓癌细胞的信号传导。
在他们最具挑战性的实验中，团队设计了针对与滑膜肉瘤（一种主要影响儿童和年轻人的罕见侵袭性癌症）的高度无序蛋白的肽。Chatterjee将其形容为“就像一碗意大利面。这可能是已知的最无序的蛋白质。”
研究人员检查了十种设计，通过将肽插入滑膜肉瘤细胞中，发现PepPrCLIP生成的肽同样能够与该蛋白结合并降解，类似于他们在更简单目标上的发现。如果他们能够消除这种蛋白，他们可能为针对之前无法药物化的癌症形式的治疗铺平道路。
展望未来，Chatterjee和他的团队希望进一步完善他们的平台，并与医疗和行业专业人士合作，开发可能最终用于通过不稳定蛋白引起的疾病（如致命的神经疾病亚历山大病，这主要影响儿童）以及各种癌症的新疗法。
“这些复杂的无序蛋白使得许多癌症和疾病几乎不可能治疗，因为我们无法创造能够靶向它们的分子，”Chatterjee详细说明道。PepPrCLIP成功应对甚至最复杂的蛋白打开了令人兴奋的临床机会。
