十年来，低磷酸酶血症（HPP）唯一可行的治疗选择是一种酶替代疗法，需要每周注射三到六次。
“它取得了显著的成功，并且拯救了生命，”圣地亚哥巴纳姆-普雷比斯人类遗传学项目的教授何塞·路易斯·米连（José Luis Millán）博士表示。“接受这种治疗的许多儿童，原本在出生后不久就会去世，现在他们可以期待更长的生命。
“然而，这种方法非常干扰。有些患者因为频繁注射而产生反应，可能会停止治疗。这促使我们寻求更先进的治疗方法。”
HPP通常被称为软骨病，是一种罕见的遗传性疾病，导致骨骼发育异常和牙齿过早脱落。HPP的严重程度可能有所不同；较轻的病例增加成年人的骨折风险，而严重病例可能导致每十万活产儿中约有一例面临危及生命的并发症。
目前，患者接受的是阿斯福酶阿尔法（asfotase alfa）注射，这是一种针对缺失的酶（即组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP））的专门矿物质靶向版本。这种治疗已获得FDA批准，基于米连在TNAP酶方面数十年的广泛研究以及他实验室的发现，证明了其前临床安全性和有效性。
“我们认为治疗HPP的下一个阶段将涉及基因治疗，单次注射剂量可能为患者提供终身治疗，”米连表示。
2025年1月12日发表在《骨与矿物质研究杂志》上的一篇论文进一步支持了米连团队和合作者关于HPP基因治疗方法的先前前临床证据的安全性和有效性。
最新的研究检验了AAV8-TNAP-D10，这是一种经过修改的病毒，不会导致疾病，但能够传递一种产生缺失TNAP酶的基因，帮助纠正骨骼和牙齿畸形。虽然米连实验室之前的工作证明了该方法的安全性和有效性，但这项新研究旨在通过测试不同剂量的疗法，调查雄性和雌性小鼠，及其早发和晚发形式的HPP，为即将进行的临床试验做准备。
“我们基本上对病毒载体进行了微调，以确定达到有效性而不引发异位钙化或在软组织中产生不必要的骨晶体沉积的不良反应的剂量，”米连评论道。“我们的发现为即将进行的临床试验提供了坚实的基础。”
研究团队观察到一个意外的现象：在设计为成年时经历晚发HPP的老鼠中，基因治疗在雌性老鼠中的效果明显更好，且使用较低剂量的治疗便实现了骨骼和牙齿的改善。
科学家们还分析了基因治疗引发的新酶活性的位置。在晚期HPP的成年雌性老鼠中，最高水平的活性在注射病毒载体的肢体肌肉中被检测到。相反，在雄性小鼠中，肝脏表现出最大的活性。
“当我在去年多伦多的美国骨与矿物质研究学会分享关于这种性别差异的数据时，几位医疗专业人员提到这种现象在小鼠中被知道，但在非人类灵长类动物或人类中并未出现，”米连解释道。“我们不期待在即将进行的临床试验中看到这一点，但这是一项监督试验的人们应该了解的情况。”
随着大量前临床研究在科学文献中得到坚实记录，米连和他长期合作伙伴，日本日本医科大学的高桥岛田博士和宫崎浩一博士的下一步是与能够将AAV8-TNAP-D10转入临床试验的公司合作。米连还专注于未来的研究，以了解HPP患者在未来几十年中可能面临的长期健康挑战。
“我们目前有患者因酶替代和未来的疗法而享有较长的生命，但我们仅能够解决骨矿化的问题。我们缺失的酶也存在于大脑、肝脏、肾脏、免疫系统和其他区域。
“这就是我目前正在关注的事情。我们必须预见潜在的长期问题，以便在整个生命中为HPP患者提供帮助。”
该研究得到了国家卫生研究院（R01 DE12889、R21 DE031889、AG0811167、R01 DE032334）、Aruvant制药公司和内分泌研究员基金会的支持。
