停止生产臭名昭著的促癌蛋白MYC可能是控制侵袭性肿瘤的关键。
多年来，研究人员一直旨在通过靶向肿瘤中的突变蛋白来对抗癌症。然而，许多癌症找到了逃避这些治疗的方式，并继续生长。
最近，UCSF的研究人员相信他们可以中断一种关键生长相关蛋白MYC的产生，该蛋白在约70%的癌症中含量显著升高。与其他潜在的癌症治疗靶点不同，MYC的危害性主要源于其数量之多。
加州大学旧金山分校的科学家们在《自然细胞生物学》上于2月4日发表了一项研究，揭示了降低MYC水平的方法。他们确定了另一种蛋白，称为RBM42，它在细胞中驱动MYC的产生。
通过干预胰腺癌细胞中的RBM42，这种癌症以特别致命著称，研究人员有效地阻止了它们的生长。研究小组现在假设，可以设计新药在各种由MYC促进的侵袭性癌症中实现相同的效果。通过抑制RBM42，这些潜在治疗将同时阻碍MYC的产生。
“MYC是当癌症对我们的治疗产生抗药性时常见的因素，”UCSF泌尿科教授、研究的资深作者Davide Ruggero博士解释说。“现在我们已经确定了调节MYC水平的机制，我们或许可以最终抑制它。”
MYC为什么如此普遍？
MYC最早是在1970年代由UCSF诺贝尔奖获得者Michael Bishop博士和Harold Varmus博士发现的，当时他们正在研究病毒引起的癌症。MYC通常是一个正常蛋白，但在癌细胞中扮演有害角色，标志着癌症研究和治疗的重大进展。
与其他致瘤因子不同，MYC可以保持不变，正常运作，但由于细胞产生过多而变得癌变。病理学家也将其作为快速增殖肿瘤的显微指示。
“尽管MYC在癌症中的重要性被广泛认可，但抑制它的有效药物一直缺乏，”研究的主要作者Joanna Kovalski博士说。“我们选择调查MYC到底是如何合成的。”
Kovalski采用了一种称为CRISPRi的技术来发现负责癌细胞中MYC合成的因素。令人惊讶的是，这导致了一个较少为人知的蛋白RBM42的识别，该蛋白之前受到的关注很少。
通过分析来自胰腺癌患者的基因组数据，Kovalski观察到RBM42水平在MYC水平升高的细胞中较高。此外，具有更高RBM42和MYC水平的患者健康结果更差。
操控蛋白组装过程
Kovalski和Ruggero试图理解RBM42如何影响MYC的产生。
与任何蛋白质类似，MYC是基于MYC基因中编码的信息合成的。最初，在一个称为转录的过程中，细胞使用该代码创建一个称为mRNA的模板。随后，在一个称为翻译的过程中，细胞的核糖体利用该mRNA来产生MYC蛋白。
研究人员对他们的发现感到惊讶。当他们中断RBM42的功能时，癌细胞继续产生MYC mRNA，但停止了MYC蛋白的生产。这表明RBM42主要在后期发挥作用：将mRNA转化为蛋白质。
进一步的测试澄清了这一角色。RBM42修饰了MYC mRNA模板，提高了其适合核糖体处理的程度。此外，它将这些mRNA引导到核糖体，后者则大量生产MYC。RBM42确保MYC在细胞的蛋白质制造机制中获得优先处理。
“RBM42和MYC等蛋白质存在于所有细胞中，但通常受到控制，”Ruggero指出。“在癌症中，我们观察到RBM42表现得截然不同，指挥核糖体处理特定的mRNA，以满足癌症的需求。”
消除MYC
在进行的实验中，研究人员在培养皿中对癌细胞进行实验，随后在小鼠中进行，他们发现去除RBM42能阻止MYC的产生和胰腺癌的生长。
“RBM42似乎是一些最具侵袭性癌症形式中的一个关键脆弱点，”Ruggero评论道。
Kovalski、Ruggero及其在UCSF的同事相信，小分子可以干扰这一过程，像分子工具一样阻碍癌症的进展。
“Kovalski在接受采访时表示，控制翻译应成为我们的癌症治疗策略的优先事项。“我们现在有了一个坚实的基础，可以介入这些侵袭性癌症，并可能改善患者的预后。”
