生物学家发现了一种新的RNA剪接调控方式

这个过程是由一个大型的蛋白-RNA复合物称为剪接体控制的。麻省理工学院的生物学家们现在发现了一种新的调控层次，帮助确定剪接体将在信使RNA分子上靶向的位点。

研究团队发现这一调控方式似乎影响了约一半人类基因的表达，遍布于整个动物界以及植物中。这一发现表明RNA剪接的控制，一个对基因表达至关重要的过程，比之前所知的更为复杂。

“对于更复杂的生物，比如人类，剪接比一些模型生物如酵母要复杂，即使这仍然是一个非常保守的分子过程。人类剪接体上有一些额外的结构，使其能够更高效地处理特定的内含子。这样的系统的一大优势可能是，它允许更复杂的基因调控形式，” 麻省理工学院的研究生兼该研究的主要作者康纳·肯尼说。

克里斯托弗·伯奇，麻省理工学院的昂卡斯和海伦·惠特克生物学教授，是该研究的高级作者，研究成果今天发表于《自然通讯》期刊上。

构建蛋白质

RNA剪接这一过程在1970年代末被发现，使细胞能够精确控制携带构建蛋白质指令的mRNA转录本的内容。

每个mRNA转录本包含编码区域（称为外显子）和非编码区域（称为内含子）。它们还包括作为剪接应发生位置的信号位点，使细胞能够组装出所需蛋白的正确序列。该过程使单个基因能够产生多个蛋白质；在进化过程中，剪接还可以改变基因和蛋白质的大小和内容，当不同的外显子被包含或排除时。

剪接体形成于内含子上，由蛋白质和称为小核RNA（snRNA）的非编码RNA组成。在剪接体组装的第一步中，一个称为U1 snRNA的snRNA分子结合在内含子的5’ 剪接位点。直到现在，人们一直认为5’ 剪接位点与U1 snRNA之间的结合强度是决定内含子是否会被剪接出mRNA转录本的最重要因素。

在新的研究中，麻省理工学院团队发现一种名为LUC7的蛋白质家族也帮助决定剪接是否会发生，但仅仅针对一部分内含子——在人类细胞中，可能高达50%。

在这项研究之前，已知LUC7蛋白与U1 snRNA相关联，但具体功能不明确。在人类细胞中有三种不同的LUC7蛋白，肯尼的实验揭示这其中两种蛋白与一种类型的5’剪接位点特异性相互作用，研究人员称之为“右手型”。第三种人类LUC7蛋白与另一种类型相互作用，研究人员称之为“左手型”。

研究人员发现约一半的人类内含子包含右手或左手位点，而另一半似乎不受与LUC7蛋白的相互作用所控制。他们表示，这种控制类型似乎增加了另一层调控，有助于更有效地去除特定内含子。

“论文显示这两种不同的5’剪接位点子类别存在，并且可以独立于彼此进行调控，”肯尼说。“一些核心剪接过程实际上比我们之前理解的更复杂，这需要对我们认为关于这些高度保守分子过程的真相进行更细致的审查。”

“复杂的剪接机制”

之前的研究表明，与右手剪接位点结合的LUC7蛋白的突变或缺失与血液癌症（包括约10%急性髓性白血病（AML））相关。在本研究中，研究人员发现失去一份LUC7L2基因的AML在右手剪接位点的剪接效率低下。这些癌症还表现出之前研究中观察到的同类型代谢改变。

伯奇说：“理解一些AML中LUC7蛋白的缺失如何改变剪接可能有助于设计利用这些剪接差异进行治疗AML的疗法。”他补充说：“还有针对其他疾病（如脊髓肌萎缩症）的小分子药物，能够稳定U1 snRNA与特定5’剪接位点之间的相互作用。因此，了解到特定的LUC7蛋白如何影响特定剪接位点的相互作用可能有助于提高这一类小分子的特异性。”

与马丁·路德大学哈雷-维滕贝格的教授萨沙·劳宾格的实验室合作，研究人员发现植物中的内含子也有由LUC7蛋白调控的右手和左手5’剪接位点。

研究人员的分析表明，这种剪接类型出现在植物、动物和真菌的共同祖先中，但在真菌与植物和动物分化不久后便失去。

肯尼表示：“我们对剪接如何工作以及核心组分是什么的很多了解其实来自相对较旧的酵母遗传学研究。我们看到人类和植物往往拥有更复杂的剪接机制，具有额外的组分，可以独立调控不同的内含子。”

研究人员现在计划进一步分析LUC7蛋白与mRNA及剪接体其余部分相互作用形成的结构，这将帮助他们更详细地了解不同形式的LUC7如何结合不同的5’剪接位点。

这项研究得到了国立卫生研究院和德国研究基金会的资助。