为了开发更有效的结核病（TB）疫苗，威尔康奈尔医学学院的研究人员开发了两种具有“杀死开关”的分枝杆菌菌株，这些开关可以在细菌激活免疫反应后被触发以停止细菌的生长。两项临床前研究于1月10日发表在《自然微生物学》上，解决了工程安全用于受控人类感染试验或作为更好疫苗的细菌的挑战。虽然结核病在大多数发达国家得到控制，但该疾病在全球每年仍然导致超过一百万人死亡。
通过空气轻松传播的结核分枝杆菌可以在人体肺部建立慢性感染，进而发展为致命的呼吸道疾病。一种名为BCG的安全疫苗，由与其密切相关的牛结核分枝杆菌的减毒株组成，已经使用了一个多世纪，但其有效性有限。
“BCG保护儿童免受结核性脑膜炎的侵害，但对成人的肺结核保护效果不佳，这就是为什么它只在高发国家使用的原因，”威尔康奈尔医学学院微生物学和免疫学教授、两项新研究的资深作者德克·施纳平杰博士说。
然而，匹兹堡大学和国家卫生研究院疫苗研究中心的合作者之前发现，将高剂量的BCG疫苗直接注射到静脉中，而不是通常的皮肤下给药，能更好地保护成年猕猴免受肺部感染。
建立更好的疫苗
在其中一篇新论文中，团队旨在使这种高剂量的静脉注射更安全，同时不影响疫苗激发强烈免疫反应的能力。“我们需要一种能够触发免疫反应的BCG变种，但之后你可以翻动开关来消灭细菌，”施纳平杰博士说道。
在测试了大约20种不同的策略后，研究人员发现溶菌酶，这是一种由可以感染BCG的病毒编码的酶，能够使细菌自我毁灭。通过巧妙的分子工程，他们将两个不同的溶菌基因置于对一种抗生素有反应的基因调节剂的控制下。通过添加或去除抗生素，他们可以翻转杀死开关。“溶菌酶是已知的，但我认为以前没有被用作杀死开关，”威尔康奈尔医学学院微生物学和免疫学教授，也是这些论文的资深作者萨宾·厄特博士说道。
使用新工程化的BCG，研究人员将高剂量的疫苗静脉注射给抗生素处理过的猕猴。当他们停止使用抗生素时，杀死开关被激活，迅速结束感染。自我毁灭的细菌释放的抗原进一步刺激了动物的免疫系统。结果是产生了强大的免疫反应，保护猕猴免受后续的结核分枝杆菌肺部感染。
“尽管有令人振奋的临床前结果，但评估疫苗实际上是否有效需要很长时间和许多人的测试。结核病不会迅速发展，且只有一小部分感染者会发展，”施纳平杰博士解释道。如此庞大而漫长的临床试验可能花费数亿美元，这是新疫苗的一大障碍。对有效结核疫苗的紧迫需求促使研究人员寻找创新方法以加速疫苗开发。
迎接挑战
该团队的第二篇论文与哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院的研究人员合作，旨在使临床试验变得可行——开发极其安全的结核菌株，可用于受控的人类感染研究。他们工程化了一种带有三重杀死开关的结核分枝杆菌菌株，采用三种独立的分子机制来杀死细菌。即使在严重免疫缺陷的小鼠中，该开关也允许研究人员在有提示的情况下停止感染，没有可检测到的细菌存活。
目前，他们正在小鼠和非人类灵长类动物中进行额外测试，以确认系统的可靠性，目标是在人类挑战试验中使用这种新菌株。“我们从其中一种非常成功的人类病原体开始，因此我们非常关注安全问题，这个挑战必须在最高层面上得到解决，”施纳平杰博士说。
