两篇新论文描述了理解代谢网络复杂功能的重要进展。
今天在《自然》杂志上发表的两篇论文描述了理解代谢网络复杂功能的重要进展。这项研究来自马里安·瓦尔霍特（Marian Walhout）博士的实验室，她是生物医学研究的马伦·塞曼主席及系统生物学的主任和教授，已经从事代谢的基本问题研究超过十年。
瓦尔霍特博士表示，生物体不断监测其营养摄入并调整其代谢以生成生物量和能量；它们的代谢通过一系列化学反应进行，这些反应共同组成代谢网络。瓦尔霍特实验室致力于理解这些反应是如何协同工作的，以及当网络内正常信息流被打断时会发生什么。细胞是否有能力找到通过网络的替代路线？它们是如何做到的？这些问题的答案具有广泛的影响，因为许多疾病和与健康相关的问题（如癌症、糖尿病和肥胖）的根本原因源于代谢改变。
虽然单个反应和代谢途径已经被详细研究，但确定在特定细胞的特定时刻哪些反应是活跃的或“携带通量”的过程非常繁琐。今天发表的第一篇论文《动物中的代谢重接线的系统级设计原则》采用系统方法理解当代谢反应被打断时动物如何改变代谢流的原则。第二篇论文《秀丽隐杆线虫中代谢通量的系统级半定量景观》使用从第一篇论文中获得的数据推断动物代谢电路的“自然”接线，描述在正常状态下哪些反应是活跃的，哪些被关闭。
这两项研究得益于“蠕虫扰动序列”（Worm Perturb-Seq，WPS），这是一种新颖的高通量方法，用于单独去除秀丽隐杆线虫中约900个代谢基因的表达。WPS使用RNA测序揭示了代谢网络不同部分（通量）变化如何影响基因表达，并显示基因表达可用于了解生物体如何应对其代谢的改变。通过这项系统研究获得的数据揭示了一个高级模型，其中“核心”代谢功能被耗竭时，通过具有相同核心代谢功能的基因进行补偿，而其他核心代谢功能则被抑制。瓦尔霍特及其同事所称的“补偿-抑制”或CR模型代表了一种策略，在这种情况下，该蛔虫用于监测其代谢的状态并在基因调控水平进行调整。有趣的是，人类数据的初步分析表明CR模型可能还可以解释人类代谢的扰动。
瓦尔霍特表示：“当我们分析WPS数据时，显然它不仅对理解动物如何通过补偿-抑制模型重新接线代谢至关重要，而且我们还可以利用这些数据通过计算模型推断在正常状态下代谢通量如何在蠕虫中流动或‘接线’。”他补充道：“通过将关于代谢的问题转化为基因组学挑战，我们能够绘制出成年蠕虫代谢的‘接线图’，揭示了许多新见解。”
两篇论文的共同第一作者、博士后研究员张赫飞博士说：“对我而言，这项研究中最令人兴奋的部分是看到我们大多数的预测通过同位素追踪实验得到了验证。那些结果表明，我们利用分子表型预测系统级别的代谢网络接线的概念是非常可靠的。”
这些见解包括生物体将RNA用作碳源；将氨基酸用作能量源以支持三羧酸循环；以及令人惊讶的是，以前被认为是主要能量来源的碳水化合物（如葡萄糖）在蠕虫中的贡献相对较小。
瓦尔霍特表示：“WPS及两项研究中提出的结果应为其他生物体（包括人类）类似研究提供强有力的框架，从而为健康代谢和代谢失调引发的不同疾病提供见解。”
在瓦尔霍特实验室攻读博士学位并最近完成博士研究的博士生李旭航补充道：“这两项研究共同建立了一种通过基因组学视角研究代谢的新范式，能够实现对代谢动态的系统级理解。”
