新的发现可能有助于提高脑癌免疫疗法的效果。研究团队分析了来自胶质瘤患者的肿瘤样本中近200,000个个体免疫细胞。这是最常见和最具侵袭性的原发性脑癌类型。研究人员描述了四种基因表达“程序”——一组协调活动的基因——它们要么抑制免疫系统，要么使其更加活跃。定义和理解这些程序的驱动因素，可能有一天帮助研究人员通过新药物针对这些程序，以加强或削弱免疫系统的特定部分，从而改善患者对免疫疗法的反应。
免疫疗法已彻底改变了许多癌症的治疗，但脑肿瘤如胶质瘤仍然特别难以治疗，部分原因是它们强烈抑制免疫反应。
来自麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所及丹娜法伯癌症研究所(DFCI)的研究人员的新发现可能有助于提高脑癌免疫疗法的效果。
研究团队分析了来自胶质瘤患者的肿瘤样本中近200,000个称为髓样细胞的个体免疫细胞。研究人员在《自然》杂志的一项新研究中发现了四种基因表达“程序”——一组协调活动的基因——它们要么抑制免疫系统，要么使其更加活跃。他们还发现，接受地塞米松治疗的患者（这是一种常见的脑癌治疗）表现出一种免疫抑制程序的迹象，这表明该药物可能降低免疫疗法的有效性。
团队表示，定义和理解这些程序的驱动因素，可能有一天帮助研究人员通过新药物针对这些程序，以加强或削弱免疫系统的特定部分，从而改善患者对免疫疗法的反应。
“本研究为我们提供了创建髓样细胞靶向策略的数据，以调节这些程序，并使免疫疗法对脑肿瘤患者更有效，”研究的共同第一作者泰勒·米勒(Tyler Miller)说，他在研究开始时是麻萨诸塞州总医院的临床病理学住院医生。
布罗德的研究所成员、DFCI癌症生物学系主任布拉德利·伯恩斯坦(Bradley Bernstein)是本研究的高级作者。
“这些基因特征提供了一个路线图，研究领域可以用来研究髓样细胞以及它们如何影响脑肿瘤对治疗的反应，”伯恩斯坦说。
查迪·埃尔·法兰(Chadi El Farran)，伯恩斯坦实验室的博士后研究员，与米勒共同担任该工作的共同第一作者；查尔斯·库图里尔(Charles Couturier)，来自布罗德和麻省理工学院亚历克斯·沙雷克(Alex Shalek)实验室的博士后研究员，也是共同第一作者。
细胞聚类
作为一名病理学住院医生，米勒目睹了胶质瘤患者的多个治疗失败。他看到免疫疗法对其他癌症的影响，想知道如何改善脑癌的治疗。
在布罗德，他决定专注于髓样细胞，这些细胞占许多脑肿瘤细胞的一半，且能够抑制免疫系统，从而阻止免疫疗法的有效性。通过单细胞RNA测序，米勒及其同事检查了来自85个不同胶质瘤肿瘤的近200,000个细胞。
为了实现这一目标，团队采用了不同的单细胞分析方法。科学家们通常通过将与细胞类型相关的基因表达相似的细胞分组来分析单细胞数据。但这种方法可能导致研究人员忽视细胞活动相关的重要特征，如基因表达模式，这在髓样细胞中是很重要的。
因此，研究人员使用了布罗德研究所2019年开发的一种方法，称为共识非负矩阵分解(cNMF)，该方法可以独立定义细胞的身份和活性。通过这种方法，团队识别出四种影响免疫系统的程序。在其中两个程序中，免疫系统处于炎症状态；它处于激活状态，并可能试图攻击肿瘤。其他两个程序出现在晚期肿瘤中，具有免疫抑制作用，部分关闭免疫系统，妨碍其抗癌能力。
治疗洞察
一种免疫抑制程序出现在接受地塞米松治疗的患者中，这是一种常用于减少脑部肿胀的类固醇，通常在患者首次出现症状并在接受免疫治疗之前使用。尽管科学家知道地塞米松具有免疫抑制作用，但此前他们认为这主要是由于该药物对T细胞的影响。但新发现表明，这种药物也会强烈影响髓样细胞，因此应更谨慎地开处方地塞米松，以提高免疫疗法的疗效。
“我们希望这将激励更多的研究，找出使用不同药物处理水肿[脑肿胀]的方法，并考虑如何根据这些结果设计临床试验，”米勒说。
他和同事们还创建了类器官，或三维细胞组装体，从患者肿瘤的部分细胞中进行培养，并用地塞米松处理这些培养物。他们发现，在移除该药物后，类器官中的髓样细胞仍然继续表达免疫抑制程序，这表明即使仅短时间给予患者类固醇，也可能影响免疫疗法反应。
利用类器官，研究人员还发现炎症蛋白IL-1β和生长因子TGF-β等细胞信号分子推动肿瘤表达其他免疫抑制细胞程序。
米勒表示，科学家将来可以通过药物调节这四种程序，从而使免疫疗法更有效。与此同时，他希望他们的方法强调考虑髓样细胞的重要性，并激励其他研究小组研究其在其他肿瘤和患者群体中的作用。
