科学家们已确定一种潜在的新策略来治疗胶质母细胞瘤，这是一种致命的脑癌形式，通过将攻击性癌细胞重新编程为无害细胞。
加州大学洛杉矶分校的科学家们已确定一种潜在的新策略来治疗胶质母细胞瘤，这是一种致命的脑癌形式，通过将攻击性癌细胞重新编程为无害细胞。
这项研究的发现发表在《美国国家科学院院刊》上，表明将放疗与一种植物衍生化合物 forskolin 结合可以强迫胶质母细胞瘤细胞进入休眠状态，使它们无法分裂或扩散。
在小鼠实验中，添加 forskolin 到放疗中延长了生存时间，为应对胶质母细胞瘤提供了一条新的潜在路径，这种疾病的治疗选择有限，诊断后中位生存时间仅为 15 到 18 个月。
“放疗虽然有效地杀死了许多癌细胞，但也会诱导细胞的临时灵活状态，”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院放射肿瘤学教授兼该研究的高级作者 Frank Pajonk 博士说。“我们发现了一种利用这种灵活性的方法，通过使用 forskolin 将这些细胞推向一种不分裂、类似神经元或小胶质细胞的状态。”
胶质母细胞瘤以难以治疗而闻名，主要原因是癌细胞能够失控分裂，以及保护性血脑屏障限制了治疗的有效性。目前的标准治疗——手术后随之进行化疗和放疗——已经保持不变达二十年。一个关键问题是胶质瘤干细胞在治疗后再生肿瘤的能力，以及对传统治疗产生抗性，这也是导致治疗失败的主要原因。
最近的发现表明，放疗不仅杀死一些胶质母细胞瘤细胞，还会暂时使胶质瘤干细胞变得更加灵活或适应，为改变它们的身份提供了机会。
在这一概念的基础上，加州大学洛杉矶分校的研究人员决定研究放疗与 forskolin 的组合，这是一种已知促使细胞分化的药物化合物，通过促进细胞成熟为神经元，使其不会像癌细胞那样失控分裂。
“我们的方法是独特的，因为它利用了放疗的时机和效果，”加州大学洛杉矶分校放射肿瘤学系的助理项目科学家、该研究的第一作者 Ling He 说。“与传统治疗强迫癌细胞成熟不同，我们利用放疗创造一种临时的灵活状态，使胶质瘤细胞更容易被引导成专业化的、伤害较小的类型。通过在适当的时候添加 forskolin，我们推动这些细胞变得类似神经元或小胶质细胞，降低其重新生长为肿瘤的潜力。”
为了测试 forskolin 是否能重新编程这些细胞，研究团队检查了联合治疗对细胞行为的影响，包括神经元标记物的表达、细胞周期分布和增殖情况。使用 RNA 测序分析基因表达变化，而单细胞 RNA 测序揭示了单个胶质母细胞瘤细胞如何转变为新的表型。通过限制稀释实验评估对胶质瘤干细胞的影响。然后在小鼠模型中测试该方法，以评估其改善生存的能力。
研究人员发现，forskolin 能够穿越血脑屏障，显著耗竭胶质瘤干细胞并减缓肿瘤增殖。
这种方法在小鼠中还显著减缓了肿瘤生长，在某些情况下导致长期的肿瘤控制。在高度攻击性和快速生长的模型中，联合治疗将中位生存期从 34 天延长到 48 天。同样，在较不攻击性的胶质瘤小鼠模型中，使用联合治疗的中位生存期增加到 129 天，而仅接受放疗的小鼠中位生存期为 43.5 天。重要的是，研究人员指出，使用的亚致死放射剂量自身效果有限。
“这些发现突出了这种双重疗法在胶质母细胞瘤模型中显著改善生存的潜力，”He 说。
研究人员还惊讶于发现胶质瘤细胞可以转变为小胶质细胞样细胞，这是一种大脑中的免疫细胞。通常，这两种细胞类型在发育过程中来自完全不同的起源。小胶质细胞来自中胚层，一层形成血液和免疫细胞，而胶质瘤细胞被认为来自外胚层，这一层形成大脑和神经细胞。然而，在肿瘤的独特环境中，这些癌细胞可以适应并“切换身份”，在不同类型细胞之间变化。
“我们的最终目标是有一天改变胶质母细胞瘤的标准治疗，” Pajonk 说，他还兼任 UCLA 健康约翰森综合癌症中心和 UCLA 伊莱与艾迪思·布罗德再生医学与干细胞研究中心的成员。“通过针对胶质瘤细胞的可塑性，并利用放射线诱导的多能状态，这项研究提供了一种有希望的策略，以破坏肿瘤进展并提高患者生存率。”
尽管这项研究显示出前景可观，但研究人员观察到一些小鼠最终出现了复发，强调了改进剂量和探索替代给药策略以提高肿瘤反应的长期耐久性的必要性。
其他研究作者均来自 UCLA，包括 Daria Azizad、Kruttika Bhat、Angeliki Ioannidis、Carter Hoffman、Evelyn Arambula、Mansoureh Eghbali、Aparna Bhaduri 和 Dr. Harley Kornblum。
该研究部分由美国国立卫生研究院、美国国家癌症研究所、加利福尼亚再生医学研究所、美国癌症协会的资助以及 UCLA 健康约翰森综合癌症中心和 UCLA 伊莱与艾迪思·布罗德再生医学与干细胞研究中心的奖项资助。
