脑癌的有前途靶点

脑部和神经系统肿瘤是癌症中最致命的形式之一；诊断为这种类型癌症的人在未来五年内的存活率大约为三分之一。某些免疫疗法刺激免疫系统以针对特定的癌症标记，对几种脑癌显示出进展，但在许多情况下（甚至在最严重的脑癌形式如胶质母细胞瘤中更为频繁），肿瘤浸润中性粒细胞的存在是阻止这些疗法有效的关键因素。

中性粒细胞是一种白血球，免疫系统用它来攻击早期阶段的癌症。然而，科学家发现，如果一个肿瘤能在身体的初始防御中存活并继续生长，这些与肿瘤相关的中性粒细胞实际上开始为肿瘤工作，而不是对抗它，通过抑制免疫系统对抗癌症的后续干预。

现在，科学家们知道胶质母细胞瘤是如何重新编程肿瘤浸润中性粒细胞的。在他们的新论文中，维斯塔的菲利波·维利亚博士及其团队开始探索脑癌如何重新编程中性粒细胞的机制——以及如何阻止这一过程。

研究人员调查了在脑癌的临床前模型中几乎独占于脑肿瘤的中性粒细胞亚群。分析显示，这些肿瘤浸润中性粒细胞中有25-30%表达CD71蛋白，而在脑肿瘤外的大多数其他中性粒细胞中则显著缺失。

团队测试了肿瘤内CD71阳性（CD71⁺）中性粒细胞的免疫抑制活性，发现它们降低了免疫系统的活动，而CD71阴性（CD71^–）中性粒细胞则没有。这些免疫抑制效应，研究团队发现，在缺氧（缺氧的）环境中，例如CD71⁺中性粒细胞所在的肿瘤缺氧区域，表现得更加明显。进一步分析显示，缺氧CD71⁺中性粒细胞表达了另一种基因ARG1，这导致了免疫抑制效应。根据研究人员的分析，没有ARG1，甚至缺氧CD71⁺中性粒细胞也不会抑制免疫系统。

缺氧CD71⁺中性粒细胞得到了ARG1表达和其免疫抑制效应，但研究人员尚不知道如何。维利亚博士和团队怀疑缺氧与中性粒细胞的葡萄糖代谢之间的相互作用是根本原因；来自脑肿瘤的最初嫌疑群体（缺氧CD71⁺中性粒细胞）显示出葡萄糖代谢和乳酸积累的指标增加。

通过抑制葡萄糖代谢和缺氧CD71⁺中性粒细胞处理乳酸的能力，研究人员消除了中性粒细胞抑制免疫反应的能力，这证明了葡萄糖代谢和乳酸积累对免疫抑制重编程至关重要。

在这一点上，研究人员知道缺氧CD71⁺中性粒细胞通过葡萄糖代谢和乳酸积累获得了ARG1表达，这会导致中性粒细胞抑制免疫系统。

一个关键问题仍然存在：为什么葡萄糖代谢和乳酸积累会导致ARG1的表达?

研究团队参考了一项有影响力的研究，该研究展示了如何通过一种称为组蛋白乳酸化的过程改变基因表达。组蛋白是调控我们基因结构的蛋白质，某些组蛋白的变化可以使基因开启或关闭。在组蛋白乳酸化中，不完全代谢的乳酸产生附加的副产品，这些副产品将称为乳酸基团的分子附着到组蛋白上，而这些修饰的组蛋白会导致基因表达的变化。

当研究人员寻找缺氧CD71⁺中性粒细胞中的组蛋白乳酸化迹象时，他们证实了他们的怀疑。CD71⁺中性粒细胞不仅显示出比CD71^–中性粒细胞更高水平的组蛋白乳酸化标记——组蛋白乳酸化标记在ARG1基因区域的浓度较高，表明组蛋白乳酸化过程导致ARG1基因被激活。通过选择性关闭中性粒细胞进行组蛋白乳酸化的能力，研究人员成功地降低了ARG1的表达。

维利亚博士和团队发现导致中性粒细胞重编程的中心过程：中性粒细胞浸润脑肿瘤；缺氧的肿瘤区域招募中性粒细胞，包括那些表达CD71的中性粒细胞；缺氧CD71⁺中性粒细胞增加其葡萄糖代谢，导致乳酸产生增加；过量的乳酸导致组蛋白乳酸化；组蛋白乳酸化导致ARG1表达；而ARG1表达抑制其他免疫细胞的活动和信号。

利用对中性粒细胞重编程过程的知识，团队开发了一种治疗方法来阻止促癌效应。他们使用了一种抗癫痫药物异远志酮，该药抑制了关键的乳酸处理酶。在临床前实验室测试中，异远志酮治疗降低了组蛋白乳酸化，导致ARG1表达受损和缺氧CD71⁺中性粒细胞的免疫抑制，没有对其他免疫细胞产生负面影响。通过将异远志酮治疗与一种针对脑癌的免疫疗法结合，后者由于癌症的免疫抑制而在过去的研究中未能成功，维利亚博士和团队克服了对免疫疗法的抗拒，并在临床前模型中显著减缓了肿瘤进展。

“我们的工作展示了脑肿瘤如何逐步导致免疫系统的中性粒细胞成为癌症治疗的致命障碍，”维利亚博士说。“现在我们理解了这一重编程过程，我们知道如何打断它，已经有预临床数据表明，打断中性粒细胞重编程的异远志酮治疗可以使预后不良的脑肿瘤对免疫疗法产生反应。我们期待未来的研究能进一步细化这一策略，以对抗一些致命的癌症。”