为什么视黄酸在这种情况下有效，但对原发肿瘤无效，近50年来一直为人所猜测。科学家们解决了这个谜题，显示该药物通过“劫持”正常发育途径来触发癌细胞死亡。
神经母细胞瘤是一种发生在儿童中的实体肿瘤。当处于高风险时，该疾病预后不良。几十年前，将视黄酸药物添加到神经母细胞瘤治疗中使生存率提高了10-15%。然而，这种效果仅在肿块原发肿瘤大部分被消除后的化疗巩固阶段中显现。视黄酸在这种情况下有效但对原发肿瘤无效的原因被猜测了近50年。圣犹达儿童研究医院的科学家在一项新研究中解决了这个谜题，显示视黄酸利用一种新机制杀死转移的神经母细胞瘤。该药物“劫持”了正常的发育途径以触发癌细胞死亡。这些发现对未来的联合治疗方法具有重要意义，发表在自然通讯上。
“我们提出了一个解释，说明了为什么视黄酸在化疗巩固阶段有效，而对原发神经母细胞瘤的影响有限的几十年矛盾，”圣犹达计算生物学系的高级共同通讯作者保罗·吉勒赫博士说。“视黄酸的活性在很大程度上依赖于细胞微环境。”
细胞微环境是围绕细胞的化学物质、蛋白质和其他信号的“汤”，是该身体部位特有的。例如，骨髓微环境包含生长血细胞和重组骨的信号。转移的神经母细胞瘤细胞常常迁移到骨髓，在那里，骨诱导蛋白（BMP）信号通路的信号高度活跃。研究人员显示，BMP信号使神经母细胞瘤细胞对视黄酸更加脆弱。
“出乎意料的是，我们发现表达BMP信号通路基因的细胞对视黄酸非常敏感，”共同第一作者、圣犹达计算生物学系的潘敏博士说。“然而，由于骨髓微环境使得那里的神经母细胞瘤细胞具有更高的BMP活性，这很好地解释了为什么视黄酸在巩固治疗中对这些细胞非常有效，但在前期治疗中对原发肿瘤不那么有效。”
劫持发育以驱动转移神经母细胞瘤细胞死亡
利用基因编辑技术，科学家们揭示了BMP信号与视黄酸之间的关系。他们组建了一组对视黄酸敏感的神经母细胞瘤细胞系，然后切除基因以查明哪些基因负责该药物的活性。BMP通路中的基因对药物活性影响最大，同时为视黄酸在患者中的不同结果提供了合理的解释。
“我们发现，在神经母细胞瘤中，BMP信号与视黄酸信号以发育期间相同的方式协同工作，”共同第一作者张尹文博士说，圣犹达计算生物学系。张描述了转录因子（结合DNA以调节基因表达的蛋白质）如何在对视黄酸高度敏感或不敏感的神经母细胞瘤细胞中导致不同的结果。“如果已经有很多BMP信号通路转录因子结合在DNA上，那么视黄酸信号将与之结合以促进下游与细胞死亡相关的基因表达。这种情况发生在正常的胚胎发育和某些微环境中的神经母细胞瘤细胞中。”
“我们首次揭示了这种‘劫持’正常胚胎发育过程的例子，该过程在癌症中得以保留，我们可以在治疗上加以利用，”吉勒赫说。“现在，我们可以在其他疾病中寻找类似的过程，以设计更少毒性和更有效的治疗策略。”
