研究揭示了侵袭性前列腺癌的遗传驱动因素

这一发现发表在《癌症发现》上，评估了由父母传承下来的遗传因素和肿瘤形成过程中获得的体细胞突变的作用。研究表明，生殖系和体细胞的变异共同作用，启动并推动前列腺癌的进展。这一发现有望帮助医生改善对侵袭性癌症的预测和治疗。

洛杉矶加州大学大卫·盖芬医学院泌尿学与人类遗传学教授、UCLA健康乔森综合癌症中心癌症数据科学主任及该研究的共同高级作者保罗·布特罗斯博士表示：“遗传因素与肿瘤 DNA 突变时间之间的相互作用对理解前列腺癌如何演变至关重要。我们发现前列腺癌遵循一种共同的进化路径，不同肿瘤根据早期遗传变化和个体继承的遗传背景而分支。一些肿瘤可能由于特定突变而变得侵袭性，而另一些则保持不动。遗传随机性和继承特征在决定这些结果中发挥作用。”

由于前列腺癌的复杂性质，研究具有独特的挑战。它是最常见的癌症之一，但突变相对较少，生长缓慢，可能需要数十年，且在扫描中难以检测。评估肿瘤侵袭性的方法有限，治疗主要针对雄激素信号传导，当产生耐药性时，患者的选择很少。事实上，虽然一些前列腺癌是侵袭性的，但另一些增长缓慢，可能永远不会造成伤害。区分这些类型仍然十分困难，因为它们背后的遗传差异尚未被理解。

为了填补这一空白，更好地理解前列腺癌中遗传差异如何随时间发展，研究人员使用全基因组测序分析了666个局部前列腺肿瘤的完整基因组——这是同类中最大的全基因组数据集——涵盖了从轻度到侵袭性病例的全范围。这个庞大的数据集超过一个 PB，约相当于5亿页文本的大小。

通过对这个庞大数据集创建和应用先进的机器学习和统计方法，研究人员确定了223个基因组区域，这些区域在前列腺肿瘤中频繁突变，帮助癌症生长和传播。其中大多数在临床检测中使用的传统靶向测序方法下是不可检测的。此外，已知的生殖系遗传变异，如生殖系 SNPs，已被发现会通过影响在肿瘤发展过程中获得哪些体细胞突变来影响肿瘤的演变。

研究人员还发现，侵袭性（高分级）和缓慢生长（低分级）的前列腺癌并不是不同的疾病，而是沿着相同进化轨迹的不同阶段。虽然这两种类型都起源于相同的早期异常细胞并共享许多突变，但侵袭性癌症在发展初期获得额外的有害突变，如 BRCA2 和 MYC，导致更具侵袭性的轨迹。

该研究的高级生物信息学家和洛杉矶加州大学健康乔森综合癌症中心博士研究生高文桥（Takafumi Yamaguchi）表示：“直到现在，遗传变异在前列腺癌中的体细胞突变的贡献程度尚不明确。但我们的研究表明，某些生殖系变体可以影响在生命后期获得体细胞驱动突变的可能性。重要的是，我们还发现某些突变，如 MYC，早期出现在前列腺癌发展中，与更具侵袭性的疾病形式相关。如果这些突变发生在后期，它们可能对预后没有那么显著的影响。因此，关键突变的时机至关重要，因为当高风险突变在肿瘤发展早期出现时，癌症更可能复发或扩散。

这些发现强调了在癌症研究中纳入多种族群体的重要性。了解遗传背景如何影响肿瘤进化，可能有助于改善不同人群中的诊断和治疗策略。

布特罗斯表示：“这项研究提供了对前列腺癌风险评估的新思路。”他还担任洛杉矶加州大学大卫·盖芬医学院的研究代理副院长，并担任洛杉矶加州大学精准健康研究所癌症信息学副主任。“通过将遗传标记与肿瘤测序相结合，我们有朝一日可以更准确地预测哪些癌症可能变得侵袭性，并发现新的方法，以在侵袭性前列腺癌发展之前进行预防。”

作为下一阶段的研究，科学家们现在专注于将这些研究扩展到包括多种族群体，这最终可能为不同群体的前列腺癌和其他癌症的风险评估和治疗策略提供更精细的方案。

其他共同第一作者包括凯瑟琳·霍拉汉（Kathleen Houlahan）、朱海伦（Helen Zhu）、纳塔莉·库尔甘诺夫斯（Natalie Kurganovs）、朱莉·利文斯顿（Julie Livingstone）和纳塔莉·福克斯（Natalie Fox）。其他共同高级作者包括尼尔·科克伦（Niall Corcoran）、尤里·雷曼德（Juri Reimand）和克里斯托弗·霍文斯（Christopher Hovens）。完整的作者名单可以在研究中找到。