大多数肥胖患者对荷尔蒙瘦素的饱腹信号产生抗性。一项新的研究表明，在小鼠中可以恢复瘦素敏感性，导致体重减轻。
自1990年以来，全球肥胖率翻了一番，近十亿人现在属于这一类别。尽管基因、饮食和环境的复杂相互作用贡献其中，90%的病例有一个共同点：瘦素抗性。
在瘦削个体中，脂肪细胞产生荷尔蒙瘦素，抑制食欲。但在大多数肥胖个体中，这一信号未能被识别。为什么会发生这种情况已是一个谜题，已有三十多年，自从1994年杰弗里·M·弗里德曼在洛克菲勒大学的实验室克隆了瘦素基因。
但现在，博文·谭、克里斯蒂娜·赫德巴克及弗里德曼分子遗传学实验室的其他研究人员发现了与瘦素抗性相关的神经机制——而且，重要的是，使用一种著名药物在小鼠中逆转这一现象。正如研究人员在《代谢细胞》杂志上的一篇新论文中所述，药物雷帕霉素恢复了饮食诱导肥胖小鼠的瘦素敏感性，导致显著的脂肪损失，同时对肌肉的影响极小。
“在我们的研究之前，饮食诱导肥胖小鼠肥胖的原因尚不明确，这在我们理解瘦素抗性如何发展以及如何逆转方面留下了关键空白，”谭说，他是共同第一作者，也是弗里德曼实验室的研究生。
“尽管杰夫·弗里德曼在1994年发现了这种强效荷尔蒙，但由于大多数肥胖患者获得了对瘦素的抗性，因此尚未充分发挥其帮助人们减肥的潜力，”共同第一作者赫德巴克说，她是HHMI的研究专员，也是弗里德曼实验室的成员。“想到可能有办法来解决这个问题，真的令人感到兴奋。”
物极必反
在植物农业和动物驯化之前，人类经常面临饥荒。这就是瘦素回路演化的时机。下丘脑中的神经元——大脑的能量平衡调节器——接收来自脂肪的饱腹信号，脂肪分泌瘦素；高水平的荷尔蒙信号表明脂肪储存充足，能量库满，而低瘦素水平则表明身体在耗尽储备。
尽管环境条件发生了巨变，更多的人比以往任何时候都能获得高热量食物，但我们的脑仍然保留这种调节食物消费的系统。数据表明，随着体重增加和瘦素水平持续上升，大脑逐渐停止对瘦素的反应。
赫德巴克说：“这种现象类似于胰岛素抗性，这是糖尿病最常见的原因，且这种情况随着时间的推移而发展，部分原因是由于胰岛素水平的长期升高。”她补充道：“同样，大多数肥胖患者的瘦素水平很高，但其瘦素信号的接受被阻断。这使得失去体重变得非常困难，因为大脑无法接收到关于脂肪储存量的适当信号。”
考虑到这一点，谭和赫德巴克开始寻找在10%对瘦素敏感且可能受益于瘦素治疗的肥胖患者中的生物标志物。他们观察了瘦素敏感和瘦素抗性小鼠。
他们发现的结果让他们走上了意想不到的道路。他们发现，在瘦素抗性小鼠中，两个必需氨基酸的水平在响应瘦素时失调。这两种氨基酸，甲硫氨酸和亮氨酸，已知是信号分子mTOR（“哺乳动物雷帕霉素靶蛋白”）的激活剂。瘦素敏感的动物未表现出这样的失调。
“以此为起点，我们发现mTOR在肥胖动物的特定大脑区域和细胞类型中表现为过度活跃，”谭说。
减肥
为了进一步研究，研究人员在四组小鼠中测试了雷帕霉素（一种mTOR抑制剂）的效果：注重低热量饮食的瘦素敏感小鼠，模拟保持瘦削的人的情形；被喂食高脂饮食且发展出瘦素抗性的老鼠，类似于肥胖发展的情况；以及两个瘦素缺乏但对荷尔蒙有反应的肥胖鼠。这些小鼠被喂食低热量饮食或高脂饮食。
结果令人瞩目：“喂食高脂饮食并接受mTOR抑制剂雷帕霉素治疗的肥胖小鼠体重显著减轻，这与瘦素治疗在瘦素敏感动物中的效果类似，主要是由于脂肪组织量的减少，”谭说。
在没有肌肉量的情况下减脂是瘦素治疗的特征，但通常不适用于一般的减肥。例如，通过节食或使用如奥泽满这样的高效抗肥胖药物获得的减重会导致脂肪和肌肉的显著损失。
随后，他们调查了大脑中哪些细胞类型是雷帕霉素的靶点，重点关注下丘脑中的十多种细胞类型，因为已知瘦素在这些部分内起作用。通过单细胞测序，谭发现雷帕霉素治疗对表达名为POMC基因的下丘脑神经元有显著影响。这些神经元已知能介导瘦素的减肥效果。
赫德巴克说：“我们发现雷帕霉素降低了POMC神经元中的mTOR，并恢复了其反应性，实质上使动物对瘦素恢复了敏感性，从而导致相较于肌肉量的脂肪储存减少。”
弗里德曼指出，表达POMC的神经元缺陷也被认为会导致瘦素抗性和肥胖，补充道：“发现一种获得性瘦素抗性针对这同一路径，令人感到振奋。”
通过展示恢复瘦素信号的可能性，这些发现可能导致新的肥胖治疗。弗里德曼实验室的未来研究将探讨为何高脂饮食会在大脑中提升mTOR信号。实验室还将努力发展特定抑制POMC神经元中mTOR的方法，以避免使用系统性雷帕霉素的潜在副作用，因其与糖耐量不耐症和可能的糖尿病有关。
