研究人员开发出一种化合物，可以缓解小鼠的疼痛，但不影响大脑，从而避免了影响思维的副作用和滥用潜力。这种定制设计的分子来源于大麻，可能为慢性疼痛的治疗提供了一种替代阿片类药物的选择。
慢性疼痛的治疗依然高度依赖阿片类药物。尽管有效，但它们高度上瘾，并且如果滥用可能致命。在寻求开发安全、有效的阿片类药物替代品的过程中，圣路易斯华盛顿大学医学院和斯坦福大学的研究人员开发出一种模仿大麻植物中自然分子的化合物，利用其镇痛特性，但不会在小鼠中造成上瘾或影响思维的副作用。
尽管还需要更多研究，但该化合物显示出作为非成瘾性镇痛剂的潜力，可能帮助美国约5000万人遭受慢性疼痛的人群。该研究于3月5日在Nature上发表。
研究的资深作者、华盛顿大学医学院麻醉学教授Susruta Majumdar博士表示：“迫切需要开发非成瘾性慢性疼痛治疗方法，这是我实验室过去15年的主要研究重点。我们创造的定制化合物会附着在身体中的镇痛受体上，但由于设计原因，它无法到达大脑。这意味着该化合物避免了影响情绪等精神活性副作用，并且不会成瘾，因为它不作用于大脑的奖赏中心。”
阿片类药物通过麻痹大脑中的疼痛感觉并劫持大脑的奖励系统，诱发多巴胺的释放和愉悦感，这使得这些药物极具成瘾性。尽管公众健康警告和媒体关注阿片成瘾的危险，但仍然发生大量过量死亡。2022年，美国有约82000例死亡与阿片类药物有关。这就是为什么科学家们如此努力地开发替代疼痛治疗。
“数千年来，人们一直依赖大麻作为疼痛治疗，”共同通讯作者、华盛顿大学医学院麻醉学教授及洗手间疼痛中心主任Robert W. Gereau博士解释说。“临床试验还评估了大麻是否提供长期疼痛缓解。但大麻的精神活性副作用无疑是个问题，阻碍了大麻被视为可行的疼痛治疗选择。然而，我们能够克服这个问题。”
大麻的心智改变特性源于大麻植物中称为大麻素分子的自然分子。它们与脑细胞表面和全身疼痛感知神经细胞上的受体（称为大麻素受体1，CB1）结合。
与斯坦福大学的合作者合作，第一作者之一Vipin Rangari博士（华盛顿大学医学院Majumdar实验室的博士后研究员）设计了一个带正电荷的大麻素分子，防止其穿越血脑屏障进入大脑，同时允许该分子与身体其他部位的CB1受体结合。通过修改分子使其仅与大脑外的疼痛感知神经细胞结合，研究人员实现了在没有影响思维副作用的情况下减轻疼痛。
他们在小鼠神经损伤疼痛和偏头痛模型中测试了这个改性合成大麻素化合物，测量触觉的超敏感度作为疼痛的代理。施加正常情况下无痛的刺激使研究人员能够间接评估小鼠的疼痛。在这两种小鼠模型中，注射改性化合物消除了触觉超敏感。
对于许多止痛药，特别是阿片类药物，随着时间的推移，药物的耐受性可能限制其长期有效性，并要求更高剂量的药物以达到相同的镇痛效果。在这项研究中，改性化合物提供了较长时间的疼痛缓解——尽管在九天的时间里每天两次使用该化合物，动物没有表现出耐药的迹象。这是一个有希望的迹象，表明该分子可以作为一种非成瘾性药物用于缓解慢性疼痛，而慢性疼痛需要长时间的持续治疗。
消除该化合物耐药性的原因是化合物的定制设计。斯坦福的合作者进行了复杂的计算建模，揭示了CB1受体上一个隐藏的口袋，这个口袋可以作为一个额外的结合位点。结构模型确认该隐藏口袋与常规结合位点相比，会导致与发展耐药性相关的细胞活动减少，但它曾被认为对大麻素不可接近。研究人员发现该口袋会在短时间内打开，允许改性大麻素化合物结合，从而最小化耐受性。
Majumdar表示，设计出能够以最小副作用缓解疼痛的分子是具有挑战性的。研究人员计划进一步开发该化合物为口服药物，参与临床试验的评估。
