神经递质谷氨酸对于调节从情绪到记忆的一切都是必不可少的，但它也可能促进一种有毒的蛋白质积累，这可以导致阿尔茨海默病和相关疾病。科学家们现在描述了一种新的方法来对抗这些毁灭性且常常致命的神经退行性效应。研究人员通过研究实验室小鼠以及人类脑“类器官”（在实验室中培育的基于大脑的基本结构）来进行发现。
神经递质谷氨酸对于调节从情绪到记忆的重要性不可或缺，但它也可能鼓励臭名昭著的tau蛋白的有毒积累，这可能导致阿尔茨海默病及相关疾病。在南加州大学干细胞领导的研究中，科学家们描述了一种对抗这些毁灭性且常常致命的神经退行性效应的新方法。
在这项由美国国立卫生研究院支持的研究中，第一作者Joshua Berlind和Jesse Lai通过研究实验室小鼠以及人类“类器官”发现了他们的发现，这些类器官是从健康人和与tau毒性相关的神经退行性疾病患者的干细胞培育而成的基本脑状结构。
在谷氨酸的刺激下，这些类器官——特别是从神经退行性疾病患者中获得的类器官——表现出tau蛋白的有毒积累以及神经退行和神经细胞死亡。具有tau突变的小鼠（导致一种常见的痴呆形式）显示出类似的病理现象。
“虽然已经开发了许多潜在药物来减轻谷氨酸毒性的神经退行性效应，但它们在临床试验中结果不一，”通讯作者Justin Ichida说，他是南加州大学凯克医学院的约翰·道格拉斯·弗伦奇阿尔茨海默基金会干细胞生物学与再生医学副教授，纽约干细胞基金会-罗伯逊研究员，以及南加州大学梅尔金学者。“一个挑战是直接限制谷氨酸这种关键神经递质的活动可能会产生负面后果，比如运动或记忆缺陷，甚至意识降低。”
采取不同的方法，科学家们筛选出对谷氨酸做出反应的基因，并确定了一个名为KCTD20的基因。当科学家们抑制该基因在类器官和小鼠中的活性时，谷氨酸就没有产生相同的负面影响，无论是在tau积累还是神经退行方面。
通过进一步的实验，研究团队发现抑制该基因激活了称为溶酶体的细胞区室，这些溶酶体包裹了有毒的tau蛋白并将其排除出类器官的细胞。
“我们的研究表明，增强tau蛋白的清除是一个重要的治疗策略，而不是旨在限制谷氨酸活动，”Lai说，他在Ichida实验室和安进公司完成了博士后培训，现在在Dewpoint Therapeutics工作。
Berlind，Ichida实验室的博士后补充道：“这是为开发针对与tau相关的神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）患者的靶向治疗提供了一条有前途的新方向。”
其他共同作者包括南加州大学的Cecilia Lie、Jokabeth Vicente、Kelsey Lam、Sheron Guo和Jonathan Chang；以及Dewpoint Therapeutics的Violeta Yu。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（拨款编号NINDS/NIA F31NS117075和NINDS 1R01NS097850-01）和国防部（拨款编号12907280）的联邦资助支持。额外支持来自安进公司的博士后奖学金、纽约干细胞基金会、Tau联合体、哈林顿发现研究所、阿尔茨海默药物发现基金会、前额颞叶痴呆协会和约翰·道格拉斯·弗伦奇阿尔茨海默基金会。
声明：
赖和于目前是Dewpoint Therapeutics的员工，在研究期间是安进公司的员工。Ichida是AcuraStem和Modulo Bio的共同创始人，是Spinogenix、Synapticure和Vesalius Therapeutics的科学顾问委员会（SAB）成员，并且是BioMarin Pharmaceutical的研究与早期开发小组成员。所有其他作者没有任何利益冲突需要声明。所提及的公司未参与该项目。
