BRCA1和BRCA2基因在修复受损DNA中发挥着关键作用。BRCA1和BRCA2的突变显著增加了乳腺癌和卵巢癌的可能性。这项新研究说明了DNA一条链上的小断裂如何扩展成一个大型单链DNA缺口，从而杀死耐药的乳腺BRCA突变癌细胞。突变BRCA1和BRCA2的新脆弱性可能成为新疗法的潜在靶点。
来自马萨诸塞大学医疗学校的科学家Sharon Cantor 博士和Jenna M. Whalen 博士的研究提出了一个新的解释，说明抗癌药物如何攻击并摧毁BRCA1和BRCA2肿瘤细胞。发表在《自然癌症》上的他们的研究说明了一个小的DNA缺口——DNA一条链的断裂——如何扩展成一个大型单链DNA缺口，杀死BRCA突变癌细胞，包括耐药的乳腺癌细胞。这些发现确定了一种新的脆弱性，可能成为新疗法的潜在靶点。
BRCA1和BRCA2的突变——肿瘤抑制基因在DNA修复中发挥着关键作用——显著增加了癌症的可能性。然而，这些癌症对抗癌药物如聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARPi）非常敏感。当治疗成功时，这些抗癌疗法会造成足够的DNA损伤以触发癌细胞死亡。然而，这些药物可能导致的一系列不同损伤使得很难精确确定细胞死亡的确切原因。此外，也确实存在PARPi抗性，复杂了治疗并导致复发癌症。
“传统的看法是，PARPi产生的单链DNA断裂最终产生DNA双链断裂，而这就是杀死BRCA突变癌细胞的原因，”Cantor博士说，她是《格拉迪斯·史密斯·马丁肿瘤学讲座》的教授，分子、细胞和癌症生物学教授。“然而，文献中并没有很多实验确认这一观点。我们决定回到起点，利用基因组工程工具看看这些细胞是如何处理其DNA上的单链缺口的。”
使用CRISPR技术，Cantor和Cantor实验室的博士后研究员Whalen博士在几种乳腺癌细胞系中引入小的单链断裂，例如患有BRCA1和BRCA2突变的细胞，以及BRCA充足的细胞。他们发现BRCA1或BRCA2缺陷的细胞对缺口特别敏感。他们还发现，乳腺癌细胞在失去保护DNA免受不必要DNA末端切割的复合体成分后，对化疗药物如PARP抑制剂变得耐药。然而，恢复乳腺癌细胞中双链DNA修复功能并没有拯救细胞免于死亡，表明这些修复功能对于乳腺癌细胞的存活并不关键。相反，细胞对单链缺口变得更加敏感，这些缺口随后积累并形成大型缺口。
“我们的发现表明，缺口的切割成单链DNA缺口驱动了这种细胞毒性，”Whalen说。“这突出了一个不同的细胞毒性机制，其中过度切割，而不是同源重组的失败修复，构成了BRCA缺陷细胞对缺口诱导损伤的脆弱性。”
研究结果表明，PARPi也可能通过在BRCA1和BRCA2癌细胞中产生缺口来发挥作用，利用它们无法有效处理这些损伤的能力。对于已经发展出PARPi抗性的癌症，诱导缺口的疗法提供了一种有前景的机制来绕过抗性并选择性地靶向依赖切割的脆弱性。
“重要的是，我们的发现建议了治疗恢复同源重组修复的PARPi抗性细胞的途径：为了杀死这些细胞，可以诱导缺口，例如通过电离辐射，”Cantor说。“通过以这种方式靶向缺口，疗法可以有效利用这些耐药癌细胞的持续脆弱性。”
