根据一项前临床研究，单一的分子开关对于血液干细胞进入激活的再生状态至关重要，在这种状态下，它们可以生成新的血细胞。这一发现可能会导致更有效的骨髓移植和基因治疗。
根据由威尔康奈尔医学院研究人员领导的前临床研究，单一的分子开关对于血液干细胞进入激活的再生状态至关重要，在这种状态下，它们可以生成新的血细胞。这一发现可能会导致更有效的骨髓移植和基因治疗。
干细胞是未成熟细胞，在几乎所有组织中都具有基本的再生作用。它们通常处于静息状态，缓慢分裂，但在受到伤害后，可以通过转变为激活状态来替代组织，此时它们迅速增殖并转变为成熟且功能正常的细胞。
研究人员在《自然免疫学》杂志上发表的研究中发现，一种名为FLI-1的DNA转录调节蛋白在这一再生过程中扮演着至关重要的角色，血液干细胞大多驻留在骨髓中，直到它们被刺激或“动员”到血液中。他们展示了在静息的成人动员骨髓干细胞中暂时产生FLI-1会激活它们，从而使其迅速扩增数量并提高成功移植到新宿主的机会。
研究的高级作者，威尔康奈尔医学院再生医学部门主任和安萨里干细胞研究所主任Shahin Rafii博士表示：“我们在这项研究中概述的方法可以显著提高骨髓移植和针对骨髓细胞的基因治疗的效率，特别是在供体可用的活性血液干细胞非常有限的情况下。” Rafii博士也是威尔康奈尔医学院精准医学英兰德研究所和桑德拉-爱德华·迈尔癌症中心的成员。
骨髓移植，包括血液干细胞，能够补充受者的血细胞和免疫细胞数量，是一些癌症治疗的重要环节。医生有时也会使用从患者自身提取的健康血液干细胞来补充癌症患者的血细胞，尽管这些干细胞在已经接受过化疗和/或放射治疗后，可能更难激活和扩展。同样，一些基因治疗，尤其是治疗如β-地中海贫血等血液疾病，需要收集患者的血液干细胞，插入治疗基因，并在实验室中扩增这些脆弱的干细胞，然后再回输给患者。如果医生能够安全、可靠地将静息血液干细胞转变为更具再生能力的状态，所有这些应用都将得到改善。
在研究中，研究人员使用单细胞剖析和其他技术来分析静息和激活血液干细胞之间基因活性的差异。最终，他们集中于FLI-1，这是一种能够控制数千个基因活性的转录因子蛋白。他们表明，其缺失使血液干细胞保持静息状态，基本上关闭了这些细胞与周围骨髓细胞，特别是构成血管的特化内皮细胞之间的相互作用。相反，FLI-1的活动恢复了干细胞与其微环境内皮细胞生态位，即血管生态位的连接和共适应性。FLI-1使它们进入激活的再生状态，从而大大提高了它们扩展和恢复新宿主的血细胞供应的能力。
诱导FLI-1过度活性的突变被认为是某些白血病的已知驱动因素。然而，研究人员开发了一种方法，仅在短时间内激活血液干细胞的FLI-1，使用类似于修饰mRNA疫苗的方法。
研究的共同第一作者、当时在Rafii实验室担任医学生物学讲师，现为特拉维夫大学Neufeld心血管研究所主任和特拉维夫大学沙戈尔再生医学中心助理教授的Tomer Itkin博士表示：“我们用这种方式用FLI-1修饰的mRNA激活的干细胞可以从休眠状态中苏醒，扩增并在受体宿主中功能性而持久地植入，而没有任何癌症发展的迹象。”
该团队还通过表明人类脐带来源的血液干细胞相比从血液中分离的成人干细胞更大的再生潜力与这些细胞的FLI-1活性水平的差异有关，解决了血液干细胞领域长期存在的难题，影响它们与再生血管生态位的相互作用能力。
该研究涉及 extensive的计算分析，以解码FLI-1在干细胞激活中的作用及其与已知信号通路的整合，这些信号通路驱动干细胞自我更新和生存。它还阐明了血液干细胞与其骨髓环境，特别是血管生态位之间的关系。
研究的共同第一作者Sean Houghton表示：“我们表明，干细胞的活性并不是自主的，也不是完全由内皮细胞血管生态位信号决定的——而是依赖于两者之间的信号和适应性。” Houghton在研究期间是Rafii实验室的生物信息学分析员，目前是威尔康奈尔医学院精准医学英兰德研究所的高级生物信息学分析员。
研究人员计划针对血液干细胞进一步进行前临床开发，并放大其基于修饰mRNA的方法，以短时间内引入FLI-1，最终目标是在人体患者中进行测试。他们的方法可能为治疗广泛的血液疾病提供基础，以实现长期稳定和安全的血液生成。
Shahin Rafii博士是一家名为Angiocrine Bioscience的公司的无偿联合创始人。
本报道中的研究得到了国家心脏、肺和血液研究所、国家糖尿病和消化及肾脏疾病研究所以及国家过敏和传染病研究所的支持，所有这些都是国家卫生研究院的一部分，资助编号为R35HL150809、R01DK136327和U01AI138329。威尔康奈尔医学院的Hartman疗法器官再生研究所、Ansary干细胞研究所以及Selma和Lawrence Ruben Daedalus创新基金会也提供了额外支持。
