高水平的氨通过损害细胞的线粒体来杀死肝细胞。但根据一项由大学学院伦敦(UCL)的研究人员领导的新研究，这可以通过使用一款即将开始临床试验的现有药物来预防。
这项发表在《科学进展》(Science Advances)上的研究是首次观察到氨的积聚（高氨血症）可以损害肝细胞，并描述了这一损害在与人类临床相关的小鼠模型中是如何发生的。
高氨血症已知会导致肝病患者的脑功能障碍，但缺乏有效的治疗手段意味着患者的预后通常较差。
来自UCL肝脏与消化健康研究所的资深作者拉吉夫·贾兰教授表示：“氨是一种毒素，通常通过在肝脏进行的尿素循环从体内清除。我们知道肝病患者的氨会积聚，这会导致包括大脑在内的问题。但直到现在，我们对这如何发生并不完全了解。”
“在这项研究中，我们证明氨通过损害线粒体杀死肝细胞，线粒体除了清除体内氨的功能外，还是细胞的动力源。损伤越严重，氨的积累越多，这陷入了一个恶性循环，导致整个系统的崩溃。”
在全球1亿肝硬化患者中，约有300万人因与血液和脑组织中氨水平升高相关的混乱或昏迷发作而住院，其中预计10-15%将在发作后3个月内死亡。
对于这些患者的好消息是，研究表明现有药物YAQ-005（之前称为TAK-242）可以阻止肝细胞线粒体的损伤，从而使它们能够完成将氨转化为尿素的工作，以便排泄为尿液（这一过程称为尿素循环）。
YAQ-005已经由UCL商业化公司UCLB申请专利，并授权给UCL衍生公司Yaqrit，目前正在进行针对与肝硬化相关的急性慢性肝功能衰竭的二期临床试验。
作者们相信，该药物可能对患有尿素循环障碍和其他导致氨水平升高的遗传疾病（肝线粒体病）儿童也有效。
在研究中，研究人员观察到在两个小鼠模型中，氨的升高导致一种叫做RIPK1和RIPK3的两种蛋白质增加，这导致线粒体损伤和一种危险的细胞死亡形式，不仅损害肝脏，还影响其他器官，包括免疫系统。
TLR4信号通路活性也有所增加，该通路在检测到病原体时会提醒免疫系统，并已知会诱导RIPK1蛋白的产生。
RIPK1和RIPK3的升高与肝脏疤痕和肝细胞死亡的增加对应，首次证明氨直接导致肝损伤。
随后，研究团队给小鼠施用两种药物，RIPA-561用于阻断RIPK1通路和YAQ-005用于防止TLR4通路的激活，导致小鼠的肝损伤和细胞死亡显著减少。
来自UCL肝脏与消化健康研究所和莱顿大学医学院的第一作者安娜琳·凯尔伯特博士表示：“目前没有针对预防慢性肝病进展的靶向药物。在这项研究中，我们显示了YAQ-005保护肝脏免受高氨血症毒性影响的潜力。因此，我们相信这可能是对肝硬化疾病进展的一种潜在新疗法。我们的目标是进一步在概念验证的临床研究中探讨这一点。”
YAQ-005的二期临床试验将由Yaqrit赞助并由欧盟拨款资助，预计将于2025年中开始招募肝功能衰竭患者，这将为该治疗在患者中的首次概念验证提供支持。
Yaqrit首席执行官特洛尔斯·乔丹森补充道：“我们期待将这款从UCL获得许可的创新药物推进至急性慢性肝功能衰竭的二期试验。这是一种复杂的危及生命的疾病，急需新的治疗方法。”
该研究得到了由欧洲肝脏研究协会（EASL）颁发的谢拉·谢尔洛克博士后奖学金的支持。
注意
1虽然发现RIPA-56可以抑制细胞坏死（细胞死亡的一种形式），但目前尚未可用于临床。
