社交媒体可以帮助跟踪物种随着气候变化的情况

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健康工程师将皮肤细胞直接转换为神经元用于细胞治疗

工程师将皮肤细胞直接转换为神经元用于细胞治疗

研究人员设计了一种将皮肤细胞直接转化为神经元的过程,消除了生成诱导性多能干细胞的需要。这种神经元可以用于治疗脊髓损伤或包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)等疾病。

将一种类型的细胞转化为另一种类型的细胞——例如,将皮肤细胞转化为神经元——可以通过一个过程来完成,该过程要求皮肤细胞被诱导为“多能”干细胞,然后再分化为神经元。麻省理工学院(MIT)的研究人员现在设计了一种简化的过程,绕过了干细胞阶段,直接将皮肤细胞转化为神经元。

研究人员使用小鼠细胞开发了一种转化方法,效率极高,可以从单个皮肤细胞中产生超过10个神经元。如果这个方法在人体细胞中复制,这种方法可以产生大量的运动神经元,可能用于治疗脊髓损伤或损害运动能力的疾病。

首席生物医学工程和化学工程职业发展教授凯蒂·加洛韦(Katie Galloway)表示:“我们能够得到可以质疑这些细胞是否可以作为细胞替代治疗的可行候选者的产量,我们希望它们可以。这就是这些类型的重编程技术可以带领我们走向的方向。”

作为将这些细胞开发为治疗的第一步,研究人员展示了他们能够生成运动神经元并将其移植到小鼠的大脑中,在那里它们与宿主组织整合。

加洛韦是两篇描述新方法的论文的高级作者,这些论文今天发表在Cell Systems上。麻省理工学院研究生Nathan Wang是这两篇论文的首席作者。

从皮肤到神经元

将近20年前,日本的科学家展示了通过向皮肤细胞提供四种转录因子,他们能够诱导它们成为诱导性多能干细胞(iPSCs)。与胚胎干细胞类似,iPSCs可以分化为多种其他细胞类型。这项技术运作良好,但它需要数周的时间,而且许多细胞最终并未完全转变为成熟细胞类型。

加洛韦表示:“重编程中的一个挑战是,细胞可能会卡在中间状态。所以,我们使用直接转化,而不是经过iPSC中间体,我们直接从体细胞转化为运动神经元。”

加洛韦的研究小组和其他人以前已经展示了这种类型的直接转化,但产量非常低——不到1%。在加洛韦之前的工作中,她使用了六种转录因子的组合加上两种刺激细胞增殖的其他蛋白质。这八个基因中的每一个都是通过单独的病毒载体传递的,因此很难确保每个基因在每个细胞中的表达水平正确。

在新Cell Systems论文的第一篇中,加洛韦和她的学生报告了一种精简过程的方法,可以使用仅仅三种转录因子,加上驱动细胞进入高度增殖状态的两种基因,将皮肤细胞转化为运动神经元。

研究人员使用小鼠细胞,从原来的六种转录因子开始,并进行实验逐一去掉它们,直到他们达到了一个由三种转录因子组合而成的组合——NGN2、ISL1和LHX3——这可以成功完成向神经元的转化。

一旦基因数量减少到三个,研究人员就可以使用单一的修饰病毒递送这三种基因,从而确保每个细胞在正确的水平上表达每个基因。

使用另一种病毒,研究人员还递送了编码p53DD和HRAS突变版本的基因。这些基因驱使皮肤细胞多次分裂,然后开始转化为神经元,允许获得更高的神经元产量,约为1,100%。

加洛韦表示:“如果你在非增殖细胞中以非常高的水平表达转录因子,那么重编程率将会非常低,但超增殖细胞更能接受。这就像他们已经被增强以进行转化,然后他们对转录因子的水平更加敏感。”

研究人员还开发了一种稍微不同的转录因子组合,使他们能够使用人类细胞执行相同的直接转化,但效率较低——研究人员估计在10%到30%之间。这个过程大约需要五周,稍微快于首先将细胞转化为iPSCs然后再转换为神经元。

细胞植入

一旦研究人员确定了要递送的最佳基因组合,他们就开始研究最佳的递送方式,这也是第二篇Cell Systems论文的焦点。

他们试验了三种不同的递送病毒,并发现逆转录病毒实现了最高效的转化率。减少在培养皿中培养的细胞密度也有助于提高运动神经元的总体产量。这个优化后的过程在小鼠细胞中大约需要两周,达到了超过1,000%的产量。

与波士顿大学的同事合作,研究人员随后测试了这些运动神经元是否可以成功植入小鼠中。他们将细胞送达大脑中一个称为纹状体的部位,纹状体与运动控制和其他功能相关。

经过两周,研究人员发现许多神经元存活下来,并似乎正在与其他脑细胞形成连接。当在培养皿中生长时,这些细胞显示出可测量的电活动和钙信号,表明能够与其他神经元进行通信。研究人员现在希望探索将这些神经元植入脊髓的可能性。

麻省理工学院团队还希望提高人类细胞转化过程中效率,这可以产生大量神经元,用于治疗脊髓损伤或影响运动控制的疾病,如ALS。使用从iPSCs衍生的神经元治疗ALS的临床试验目前正在进行,但扩展可用于此类治疗的细胞数量可能使其更易于测试和开发,以便在人体中更广泛使用,加洛韦表示。

这项研究得到了国家普通医学科学研究所和国家科学基金会研究生研究奖学金计划的资助。