研究人员加深了对 CDKL 基因家族的五个成员中的两个成员 CDKL2 和 CDKL1 的理解。他们展示了这些基因的变异可能导致神经发育状况，包括癫痫，并提出了一种机制，通过该机制缺陷变异可能导致受影响个体的神经症状。
CDKL5，作为 CDKL 基因家族的五个成员之一，对于正常的神经发育至关重要，并与癫痫发作相关。然而，这个家族中的其他四个成员在健康和疾病中的作用仍然未知。
由贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的 Jan 和 Dan Duncan 神经研究所（Duncan NRI）研究人员领导的团队加深了我们对 CDKL 家族其他两个成员 CDKL2 和 CDKL1 的理解。Kanca 和 Bellen 博士的实验室表明，这些基因中的变异可能导致神经发育状况，包括癫痫。该团队还提出了一种机制，通过该机制缺陷变异可能导致受影响个体的神经症状。该研究发表在 美国人类遗传学杂志 上。
“CDKL5 直到现在是唯一与人类神经发育障碍相关的 CDKL 家族基因，”第一作者、Kanca 和 Bellen 实验室的博士后 Ali H. Bereshneh 说。“在这里，我们报告在五个患有重叠症状的人中发现的四种新的 CDKL2 变异，这些症状包括全身发育迟缓、智力残疾、儿童发作癫痫和语言缺陷。”
此外，研究人员在已发表的解码发育障碍（DDD）和 GeneDx 队列中识别出两种新的 CDKL1 变异，这些队列与发育障碍相关。
CDKL 基因高度保守——它们也存在于果蝇、蠕虫和小鼠等动物中——这使得研究人员能够将这些动物模型作为“活的试管”来更好地理解 CDKL 基因如何导致神经发育条件。
“我们使用了实验室果蝇，这是一种非常适合和研究基因如何工作的动物模型，”Kanca 和 Bellen 这两位作者说。Kanca 是贝勒大学的分子与人类遗传学助理教授，同时也是 Duncan NRI 的成员。Bellen 是贝勒大学的分子与人类遗传学杰出服务教授，并在 Duncan NRI 担任神经遗传学主席。
团队发现，果蝇相当于人类 CDKL 基因的名称为 Cdkl，在外周感觉神经元中表达，这些神经元感知热、声和触觉等感觉，这些神经元投射到中枢神经系统中控制感觉输入的特定区域。
“相反，中枢神经系统本身表达 Cdkl 的神经元极少，”Kanca 说。“这让我们感到惊讶，因为通常癫痫的发生与中枢神经系统功能障碍有关。我们想要了解 Cdkl 突变如何改变感觉神经元并导致癫痫发作和其他神经问题。”
删除 Cdkl 基因对 90% 的果蝇是致命的。幸存者在爬行方面困难——这是运动功能的一种测试——失去了听力，并且因热而引发癫痫，提高的死亡率。当在缺乏 Cdkl 的果蝇中表达正常的 CDKL1、CDKL2 或 CDKL5 人类基因时，所有这些后果都得到了预防，表明人类和果蝇的基因在类似的方式中工作。因此，与果蝇模型的合作可以帮助更好地理解人类疾病。
相比之下，研究人员在患者中识别的 CDKL1 和 CDKL2 变异仅部分挽救了缺乏 Cdkl 的果蝇中观察到的神经问题，这表明这些突变破坏了基因的正常功能。
“重要的是，在果蝇中表达 CDKL1 或 CDKL2 患者变异，同时与正常的 CDKL1、CDKL2 或 CDKL5 表达结合，抑制了正常基因恢复果蝇的感觉问题的能力，”Bereshneh 说。
“结果表明，这些与疾病相关的变异通过负面干扰正常基因的功能来介导其效应——它们具有显性负效应，导致受影响个体的神经症状，”Kanca 说。“进一步的研究将帮助阐明这些突变负面效应的精确机制。”
Jonathan C. Andrews、Daniel F. Eberl、Guney Bademci、Nicholas A. Borja、Stephanie Bivona、未确诊疾病网络、贝勒医学院精准医学模型中心、Wendy K. Chung、Shinya Yamamoto、Michael F. Wangler、Shane McKee 和 Mustafa Tekin 也参与了这项工作。作者与以下一个或多个机构相关：贝勒医学院、德克萨斯儿童医院的 Jan 和 Dan Duncan 神经研究所、爱荷华大学、迈阿密大学米勒医学院、哈佛医学院和贝尔法斯特城市医院。
这项工作得到了休斯顿基金会、德克萨斯儿童医院的 Jan 和 Dan Duncan 神经研究所、南方星医疗研究所、美国国立卫生研究院研究基础设施项目办公室（拨款 R24OD031447、U54OD030165、R24OD022005、U54OD030165、U54NS093793、U2CNS132415-01S01）和国家科学基金会（拨款 2037828）的支持。
