研究人员揭示了一种新的科学线索，可能会解锁导致阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等破坏性神经退行性疾病的关键细胞通路。
在《自然神经科学》杂志上，康涅狄格大学医学院的研究人员揭示了一种新的科学线索，可能会解锁与阿尔茨海默病相关的关键细胞通路，以及前额叶和颞叶逐渐受到损害的额颞变性（FTD）以及相关疾病肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
这项研究的标题为《内皮细胞TDP-43耗竭破坏神经退行性疾病中的核心血脑屏障通路》，于2025年3月14日发表。首席作者Omar Moustafa Fathy是康涅狄格大学医学院血管生物学中心的医学博士/博士生，他在资深作者、血管生物学中心副教授兼新任临时主任Patrick A. Murphy博士的实验室中进行了这项研究。该研究与阿尔茨海默病和神经退行性疾病研究的领先专家Riqiang Yan博士合作开展。
这项工作提供了一种新的重要探索，说明血管功能障碍如何促成神经退行性疾病，体现了血管生物学中心和神经科学系之间强有力的合作。尽管临床证据早已表明血脑屏障（BBB）功能障碍在神经退行性疾病中发挥作用，但内皮细胞的具体贡献仍不清晰。血脑屏障充当关键的保护屏障，保护大脑免受可能导致炎症和功能障碍的循环因子的影响。虽然多种细胞类型对其功能有贡献，但内皮细胞–血管的内层–是其主要成分。
“在这个领域，常常说‘我们只和我们的动脉一样老’。在各种疾病中，我们正在学习内皮的重要性。我毫不怀疑在神经退行性疾病中也是如此，看到这些细胞在做什么是一个至关重要的第一步。”Murphy说。
Omar、Murphy及其团队面临一个关键挑战：内皮细胞稀少，且难以从组织中分离，使得分析涉及神经退行性疾病的分子通路更加困难。
为了克服这一困难，他们开发了一种创新的方法，从大型的国家卫生研究院（NIH）资助的生物样本库中提取这些细胞。随后，他们应用了inCITE-seq，这是一种尖端方法，能够直接测量单细胞中的蛋白质信号反应–标志着其第一次在人体组织中的应用。
这一突破导致了一个显著发现：来自三种不同神经退行性疾病的内皮细胞–阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆（FTD）–在根本上存在相似之处，这使其与健康老龄化的内皮细胞不同。一个关键发现是TDP-43的耗竭，这是一种与ALS-FTD基因相关的RNA结合蛋白，在AD中常常受到干扰。直到现在，研究主要集中在神经元上，但这项研究突出了内皮细胞中未被识别的功能障碍。
“很容易认为血管只是被动的管道，但我们的发现挑战了这一观点。”Omar说。“在多种神经退行性疾病中，我们看到显著相似的血管变化，这表明血管不仅仅是附带损伤–它正在积极改变疾病进程。认识到这些共同点为针对血管本身的新治疗可能性打开了大门。”
研究团队认为，这种新发现的内皮细胞子集可以提供一条靶向这种内皮功能障碍的路线，以阻止疾病的发展，同时也可以从患者的血液中开发新的生物标志物。
该研究的资金来自康涅狄格大学医学院及细胞生物学系、血管生物学中心和Calhoun心脏病中心的启动资金、美国心脏协会创新项目奖（19IPLOI34770151，给予P.A.M.）、美国国立卫生研究院国家心脏、肺脏和血液研究所的K99/R00-HL125727和RF1-NS117449资助（给予P.A.M）、美国心脏协会博士前奖（23PRE1027078，给予O.M.F.O.）、R01-AG046929和R01-NS074256（给予R.Y.）以及NIH GM135592（给予B.H.）。
