将免疫疗法与新型KRAS抑制剂结合使用，在前临床模型中增强了反应，为未来的组合策略试验奠定了基础。根据宾夕法尼亚大学Perelman医学院和Penn Medicine的Abramson癌症中心的研究人员的说法，添加免疫疗法到一种针对多种形式致癌基因突变KRAS的新型抑制剂，能够在前临床模型中显著延长对胰腺癌的抑制时间，较单独使用相同靶向疗法效果更佳。相关结果发表在Cancer Discovery上，为未来的临床试验奠定了组合策略的基础。
对抗“难以靶向”的RAS基因
胰腺癌患者的整体预后较差：在大多数患者中，疾病在诊断时已扩散，导致治疗选择有限。近90%的胰腺癌是由KRAS突变驱动的，KRAS是所有癌症类型中最常见的致癌基因突变，研究人员长期以来将其视为“难以靶向”。2021年，首个针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌的KRAS抑制剂获批，但随着随访时间的延长，显而易见KRAS突变癌症会迅速演变以抵抗针对特定形式基因突变的疗法。
“我们对RAS抑制在胰腺癌中的前景感到兴奋，这仍然是最致命和最难治疗的癌症之一，”该研究的共同通信作者、本·斯坦格（Ben Stanger）医生，癌症研究汉娜·怀斯教授及宾夕法尼亚胰腺癌研究中心主任表示。“虽然第一波KRAS抑制剂在癌症治疗中影响有限，但这项研究显示，更新的RAS抑制工具可能具有免疫刺激作用，因此非常适合与免疫疗法结合，以实现更长时间和更好的治疗反应。”
斯坦格与阿布拉姆森癌症中心主任罗伯特·冯德海德（Robert Vonderheide）医生、该研究的共同通信作者，先前的研究显示，特定靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂可以刺激免疫系统，同时在胰腺癌的前临床小鼠模型中缩小肿瘤或停止癌症生长。
新型RAS抑制剂
在本研究中，研究人员使用了RAS(ON)多选择性抑制剂，包括实验性药物daraxonrasib（RMC-6236）和前临床工具化合物RMC-7977（均由Revolution Medicines发现，其科学家参与了这项研究）。这些抑制剂采用与大多数其他KRAS抑制剂（包括前述研究中使用的抑制剂）不同的作用机制，靶向多种形式的RAS突变的活性或“开”状态。
“这种‘多选择性’方法的好处在于，这些抑制剂设计为抑制多种RAS突变，因此如果癌症发生突变，出现其他类型的RAS突变，治疗可能并不一定停止有效，”冯德海德解释说。
研究团队发现，RAS(ON)多选择性抑制在前临床胰腺癌模型中不仅有效，与免疫疗法结合时效果更佳。使用组合方法，所有小鼠模型的肿瘤均有缩小，其中一半肿瘤完全消失，意味着肿瘤被消除。
研究团队使用宾大开发的免疫功能模型，这一模型被认为是全球评估胰腺导管腺癌潜在疗法的金标准。该模型允许肿瘤在植入后自发演变，便于识别药物对周围肿瘤微环境的影响。研究团队发现，RAS(ON)多选择性抑制通过引入更多的T细胞和其他免疫细胞重新塑造了肿瘤微环境，使肿瘤对免疫疗法特别敏感。
下一步和临床试验信息
Daraxonrasib（RMC-6236）已经在美国的临床试验中进行测试。现在，特定胃肠道实体瘤患者的临床试验正在全国多个站点开放，包括宾夕法尼亚医学中心。点击此处获取有关该研究的更多信息。
“我们希望开始破解免疫疗法和RAS疗法在胰腺癌中的应用，”冯德海德表示。“经过数十年的有限进展，看到新的治疗方法进入临床，对患者来说是令人鼓舞的。”
该研究得到了Revolution Medicines、国家卫生研究院（R01CA252225、R01CA276512、P30DK050306、P30CA016520）、国防部（W81XWH2210730）、分子病理学与成像中心、A Love for Life、Basser BRCA中心和宾夕法尼亚胰腺癌研究中心的支持。
有意参加临床试验的患者信息：请访问宾夕法尼亚医学中心的阿布拉姆森癌症中心临床试验信息服务网站或拨打1-855-216-0098与临床试验导航员联系。
编者注：冯德海德是与癌症细胞免疫疗法和KRAS免疫表位相关专利的发明人。
