研究人员详细描述了炎性信号分子IL-12如何促进阿尔茨海默病的精确机制。
小胶质细胞，大脑的免疫细胞，通常作为勤奋的守卫。它们消灭微生物等入侵者并清除细胞碎片——包括阿尔茨海默病典型的斑块。然而，随着我们的大脑衰老，小胶质细胞也会发生变化。虽然有些小胶质细胞继续有效工作，但另一些逐渐失去其保护作用，开始分泌少量炎性信使。
其中一种信使是白介素-12（IL-12）。由查理特大学—柏林大学医学中心病理学系主任弗兰克·赫普纳教授与马克斯·德尔布吕克中心（MDC-BIMSB）医学系统生物学研究所主任尼古拉斯·拉耶夫斯基教授及其他合作伙伴领导的研究团队通过细致的分析，确定了IL-12如何触发和加速阿尔茨海默病痴呆的机制。他们的研究发表在《自然老化》杂志上，这可能为新的组合疗法铺平道路。
赫普纳表示：“几十年来，阿尔茨海默病研究几乎专注于淀粉样β和tau沉积，而炎症被视为副作用。”“直到最近，我们才开始认识到炎症过程可能是疾病进展的主要驱动因素。”在2012年，赫普纳的实验室在《自然医学》上报告称，阻断IL-12和IL-23显著减少小鼠的阿尔茨海默病相关大脑变化。“但我们无法用标准技术解开其潜在机制，”赫普纳解释道。他推测单细胞分析可能提供更明确的线索，因此请求拉耶夫斯基合作。
粘在一起和缠绕的脑细胞
在一生中，细胞参考其遗传指令以响应外部刺激。研究人员使用单细胞分析观察这一过程，同时重建成千上万个独立细胞中基因的读取和转化为蛋白质的情况。这些分析会生成大量数据集，现在可以借助人工智能和机器学习进行分析。然而，使用单细胞测序技术的一大挑战是从组织样本中分离单个细胞而不损害它们或导致意外变化。“在衰老的小鼠大脑中——特别是那些有阿尔茨海默病斑块的小鼠，细胞粘在一起，非常缠绕，以至于干净地分离它们几乎是不可能的，”拉耶夫斯基解释道。
他的团队花了几年完善变通方法。他们没有分离整个细胞，而是从脑组织中提取细胞核，并分析每个细胞中的RNA。通过与公开可用的数据进行交叉参照，例如艾伦大脑图谱，他们可以确保其方法提供所有细胞群体的代表性快照。在本研究中，他们对超过80,000个细胞核的RNA进行了测序，并开发了专门的工作流程来处理数据。他们还重建了细胞之间的通信。“我们的团队多次坐在一起，尝试解释这些高度复杂的数据，”拉耶夫斯基说。“这项艰苦的早期优化至关重要——没有它，我们就无法检测到这些联系。”
IL-12如何损伤阿尔茨海默大脑
IL-12，之前主要因其在克罗恩病和类风湿性关节炎等自身免疫病中的作用而为人所知，似乎在阿尔茨海默病的进展中扮演着关键角色。它损害两种关键的大脑细胞类型：成熟的少突胶质细胞，通常生成髓鞘——围绕神经纤维的脂肪绝缘层，对于快速信号传递至关重要；和中间神经元，特别重要于认知和记忆。IL-12与中间神经元结合导致它们死亡。一个恶性循环开始了：随着越来越多的小胶质细胞产生IL-12，更多的脑细胞受到损伤。同时，剩余的功能性小胶质细胞由于清除额外细胞碎片的任务而负担过重，因此未能清除阿尔茨海默病斑块。
为了验证这一机制，研究人员在小鼠和人类组织中进行了测试。当赫普纳的团队在细胞培养和小鼠模型中阻断IL-12时，他们能够遏制与疾病相关的变化。在戈廷根的马克斯·普朗克多学科科学研究所拍摄的小鼠脑组织的电子显微照片显示，髓鞘结构和神经纤维密度的变化取决于IL-12信号通路是否存在。苏黎世大学的质谱分析（脂质组学）确认了富含脂肪的绝缘层成分的变化。对阿尔茨海默病患者的尸检组织的研究进一步确认了结果——疾病越先进，组织中IL-12的含量越多。含有人类少突胶质细胞的细胞培养对IL-12也极为敏感。
潜在的组合疗法
赫普纳表示：“我们现在对这一机制有了高度详细的认识，单细胞技术作为关键催化剂作用。唯一剩下的问题是IL-12首先影响哪个细胞类型——少突胶质细胞、中间神经元，还是两者同时。”他也是德国神经退行性疾病中心（DZNE）的神经免疫学组组长。
这项研究有直接的影响，因为市场上已经有阻断IL-12的药物。研究人员希望临床医生能够在他们的发现基础上开展临床试验。“如果这些药物被证明有效，它们将成为新的武器。阿尔茨海默病并不仅仅有一个原因。至少在某些患者中，免疫系统也控制着疾病的一个轴心。减缓神经退化需要组合疗法，”赫普纳强调说。这种方法可以在疾病过程早期启动，因为可以测量血液或脑脊液中的IL-12。”
与此同时，查理特大学和马克斯·德尔布吕克中心的团队正在探索一个新的假设：大脑中的微塑料是否驱动小胶质细胞产生IL-12？拉耶夫斯基建议：“小胶质细胞可能在处理微塑料时会遇到困难，从而引发炎症反应。”这可能揭示了环境因素与广泛疾病之间的联系。尽管尚未证实，但两个团队都认为这是一个引人注目和重要的研究方向。
