一支研究团队揭示了关于ADAR1分子机制的新见解，这是一种调节由核糖核酸（RNA）引发的免疫反应的蛋白质。他们的发现可能为治疗自身免疫疾病和增强癌症免疫疗法开辟新的途径。
由莱斯大学的杨高教授领导的研究团队揭示了关于ADAR1分子机制的新见解，这是一种调节由核糖核酸（RNA）引发的免疫反应的蛋白质。他们的研究成果于3月17日发表在《分子细胞》杂志上，这些发现可能为治疗自身免疫疾病和增强癌症免疫疗法开辟新的途径。
ADAR1在双链RNA中将腺苷转化为次黄苷，这一过程对于防止不必要的免疫反应至关重要，但这一编辑的分子基础仍不明确。通过详细的生化分析和结构分析，研究人员发现ADAR1的编辑活性依赖于RNA序列、双链长度和编辑位点附近的错配。ADAR1与RNA结合的高分辨率结构揭示了其在RNA结合、底物选择和二聚化方面的机制。
“我们的研究提供了对ADAR1如何识别和处理RNA的全面理解，”高教授说道，他是生物科学助理教授以及德克萨斯州癌症预防和研究所（CPRIT）的学者。“这些见解为针对ADAR1相关疾病的新治疗策略铺平了道路。”
ADAR1的RNA编辑机制
研究人员使用生化和RNA测序分析探讨了与疾病相关的突变如何影响ADAR1的功能，证明特定突变会损害较短RNA双链的编辑。这些结果可能有助于解释在自身免疫疾病中观察到的缺陷。这项研究强调了RNA结合域3在维持ADAR1活性和稳定性方面的重要角色。
此外，科学家的高分辨率结构模型揭示了ADAR1与RNA之间之前未知的相互作用。这些发现为理解ADAR1突变如何导致疾病以及如何调节编辑活性以获得治疗益处提供了框架。
研究人员表示，他们希望利用这些见解开发有针对性的治疗方法，以增强或抑制ADAR1活性，具体取决于疾病背景。这在癌症免疫疗法中可能具有重要价值，因为操控ADAR1水平可能提高免疫系统识别和攻击肿瘤的能力。
基于RNA的治疗方法
了解ADAR1的结构和生化特性也可能有助于设计能够为特定治疗目标微调RNA编辑的药物，这在基因疗法和精准医学方面具有潜在应用。
此外，这项研究的发现可能广泛影响针对RNA结合蛋白的药物发现工作。
“我们对ADAR1的结构洞察为设计能够调节疾病状态下RNA编辑的小分子或工程化蛋白提供了坚实的基础，”高教授实验室的博士后研究员和本研究的第一作者邓向宇说道。
未来方向
尽管这项研究做出了重要贡献，但仍存在一些局限性，例如主要使用合成RNA底物，这可能无法完全反映细胞中自然RNA结构的复杂性。总体而言，这项研究显著推动了我们对ADAR1介导的RNA编辑的分子基础的理解。它为开发RNA靶向治疗奠定了基础，这可能通过提供结构和生化路线图来改变自身免疫疾病、癌症和其他病症的治疗。
“随着我们继续探索ADAR1在更复杂生物系统中的功能，我们希望发现新的治疗策略，利用其RNA编辑能力，”高教授说道。
本研究的共同作者包括来自休斯顿卫理公会研究所神经再生中心的孙丽娜、拉什米·巴萨瓦拉吉和翁逸兰，以及来自贝勒医学院维尔纳和马尔斯·麦克林生物化学与分子药理学系的张敏和王进。这项研究得到了韦尔奇基金会、CPRIT、莱斯初创基金和美国国立卫生研究院的支持。
