新研究表明，高亲和力B细胞以“存储”其最佳特性而非冒险产生有害突变，这对于更好的疫苗设计具有重要意义。
疫苗生成持久且高亲和力抗体的能力取决于微妙的平衡。在接触疫苗或病原体后，B细胞争相提升其防御，快速突变以希望产生最有效的抗体。然而，这一过程的每一轮都是在进行遗传赌博——每一次突变都有可能提高亲和力，但更常见的情况是降低或破坏功能性抗体。那么，高亲和力B细胞是如何战胜几率的呢？
新研究现在表明，B细胞通过战略性地储存成功突变来避免冒险。正如《自然》杂志中所描述的，成功的高亲和力B细胞可以在减少突变风险的特殊条件下繁殖。在实验室中捕捉这一机制可能会导致临床上更高效的疫苗策略。
“我们的研究显示，高亲和力B细胞可以通过复制自身而不是继续突变来储存真正有利的突变，”第一作者朱莉亚·梅肯施拉格（Julia Merkenschlager）说，她是洛克菲勒大学米歇尔·C·纳森茨韦格分子免疫学实验室的访问助理教授和哈佛医学院免疫学系的成员。“也许我们将很快能够设计疫苗，以倾斜突变与克隆之间的天平。”
进化的缺点
疫苗和感染都导致生殖中心的构建，生殖中心是B细胞突变和成熟的特殊免疫结构。生殖中心快速向原本普通的B细胞军队引入突变。然而，由于突变发生是随机的，B细胞获得无用或有害突变的概率远远高于获得增强抗原亲和力突变的机会。
结果，高亲和力B细胞系应该频繁退化。然而，研究反复显示生殖中心以惊人的效率生成高亲和力抗体。现有模型不太可能地建议，B细胞基本上一次又一次地中奖，即使在冒险投入下一个彩票的时候。“如果我们想象抗体通过类似达尔文进化的过程随着时间的推移而变得更好，那么也应该会有负面后果。”梅肯施拉格说。“但那样的数学并不成立。”
赌博不应该如此稳定地获利。除非游戏是操控的。团队怀疑该系统有一个保护机制——某种方式让高亲和力B细胞暂停突变并保持其最佳特征。问题是这个保护机制是如何工作的。
在疫苗开发中，根据特定病原体量身定制身体的免疫反应将是一个游戏规则改变者。如果科学家能够搞清楚免疫系统如何从随机产生抗体转变为稳定最佳抗体，这一知识可以用于创建延长“赌博”阶段的疫苗——通过反复突变生成针对HIV等难以捕捉目标的高度进化抗体——或者加速进入“存储”阶段以保存有效抗体。
不同结果的不同策略
研究团队首先通过单细胞RNA测序绘制B细胞谱系，以确定不同B细胞群体是否正在突变。他们很快发现高亲和力B细胞以某种方式更多地分裂，但每次分裂的突变较少。
流式细胞术显示，高亲和力B细胞具有较高水平的一个关键转录因子，该因子指示T细胞在更常规地帮助B细胞。这种额外支持使得高亲和力B细胞能够迅速通过细胞周期，减少在发生超突变的G0/G1阶段的时间。与此同时，还未赢得大奖的B细胞则继续以漫长的G0/G1阶段和来自T细胞的基线支持进行赌博。
这一发现通过涉及模型抗原和接触SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域的小鼠免疫化研究得到了验证。
“我们了解到有两种机制：多样化和克隆，”梅肯施拉格说。“较弱的B细胞可以多样化，进行扩展的超突变。高亲和力B细胞可以克隆，复制这些特征，以便它们能够繁殖而不必担心有害突变。”
这两个发现可能对疫苗设计具有重要意义。例如，针对HIV的广泛中和抗体需要大量的超突变才能有希望附着于那个变异频繁且在糖镀层下隐匿关键目标的凶猛病毒。因此，理想的HIV疫苗将延长突变阶段，然后再允许克隆扩展，以确保只有具有最精细抗体的B细胞获胜——这一策略直至现在仍难以实现。但首先，团队将专注于在人类中验证这些发现，并确定疫苗佐剂或其他策略是否可以倾斜赌博与储存之间的平衡。
“现在我们已经了解如何控制细胞将存储什么而非赌什么，我们可以开始考虑如何设计更有效的HIV疫苗，”梅肯施拉格说。
