新的成像技术揭示了一种内置的保障机制，使得B细胞群体能够在生发中心迅速扩增，同时不会引入有害的突变。
生发中心是高效进化的机器。淋巴结中微小的集群，生发中心通过突变和扩增来优化抗体，直到产生高亲和力的B细胞，以适应对抗不同病原体。然而，快速进化应该会付出代价。大多数突变都是有害的，因此在每次细胞分裂中持续突变，加上不受控制的增殖，应该是灾难的食谱。B细胞如何以某种方式迅速突变并同时改善一直是一个长期的谜团。
现在，先进的成像技术揭示了生发中心的秘密武器：在快速增殖期间抑制突变的能力。这种内置的保障机制使得生发中心能够大规模生产成功的克隆，而不损害抗体的质量。这一发现发表在自然期刊上，解决了免疫系统如何平衡速度和精确性的悖论。
“生发中心采用了一种非常聪明的策略，一次完成两件事情，这两件事情在表面上看是相互矛盾的，”实验室负责人Gabriel D. Victora说。
突变与检查
自20世纪90年代初以来，科学家们就知道B细胞的进化是不同寻常的。那个时代的数学建模表明，生发中心通过交替进行突变和选择来改善抗体——突变发生在每个分裂周期后，随后进入测试阶段，具有有害突变的B细胞会灭绝，而抗体强大的B细胞会继续增殖。这个突变与检查的方案塑造了我们对B细胞进化的理解数十年。
“这个特定模型是数学建模对免疫学最重要的贡献之一，”Victora说。
但在2016年，Victora实验室发现了克隆爆发这一现象，即单个B细胞可以迅速繁殖，接管整个生发中心。这种不受控制的增殖与20世纪90年代提出的谨慎逐步过程不符。然后在2021年，实验室展示了克隆爆发是通过他们称之为”惯性”细胞周期发生的，在这种情况下，B细胞在每轮之间持续增殖而没有选择。这两个发现都与突变与检查模型不符。”在某个时候，我们意识到必须有一个规则，在惯性周期中防止突变，”Victora说。
暂停与增殖
为了找到这个难以捉摸的规则，团队使用了多种先进的成像技术。通过Brainbow成像——一种基因细胞标记技术——他们能够发现克隆爆发：单个B细胞迅速分裂，接管整个生发中心。令人惊讶的是，这些爆发产生的细胞群体的突变少于预期，这表明B细胞在进行惯性增殖时将突变”搁置”。
然后，在被工程化的带有荧光报告蛋白的小鼠中，他们 pinpoint 了B细胞突变的细胞周期的准确时刻。发现非常显著——在惯性循环期间，爆发的B细胞精确跳过发生突变的细胞周期阶段。为了确认这一发现，他们使用基于图像的细胞分选，分离B细胞并对其进行测序，以证明只有处于暂停状态的B细胞在积累突变，证明突变仅限于此阶段——而跳过这一阶段是某些B细胞在惯性周期中避免突变的方式。将这些发现与数学模型结合，证实生发中心动态调节突变，开启和关闭突变，以产生最高亲和力的B细胞而不牺牲速度。
“成像在使这个项目成功方面是关键，”Victora实验室的研究助理Juhee Pae说，她也是2021年论文的首席作者。”这些技术共同帮助我们找出了问题，让我们弄清楚了正在跳过的细胞周期的特定阶段，然后帮助我们分离出细胞，看看哪些细胞产生了突变。”
结果揭示了生发中心如何以最大效率优化抗体反应。通过证明B细胞在快速增殖期间抑制突变，并在扩增后才恢复突变，这一发现解释了免疫系统如何快速制造出大量最佳B细胞，同时仍然提高它们抵抗感染的能力。这些原理阐明了塑造适应性免疫的精确机制，可能对疫苗设计和免疫治疗有更广泛的影响。
“我们淋巴结内部有一个微型进化机器——我喜欢将生发中心的研究看作是在试图弄清楚一团细胞如何形成如此高效的机器，”Victora说。
“这是如此基础的知识，”Pae补充道。”我们正在学习我们的免疫系统是如何运作的。”
