研究人员对一种心脏瓣膜疾病——主动脉瓣狭窄如何在男性和女性中不同进展进行了新研究。
由加利福尼亚大学圣地亚哥分校的生物工程师领导的一项研究揭示了心脏瓣膜疾病中的一种类型，名为主动脉瓣狭窄，如何在男性和女性中不同进展。这项研究表明，这种性别差异可以追溯到Y染色体上的一个基因。
研究的发现发表在3月12日的Science Advances上，不仅展示了理解性别染色体如何影响疾病进展的关键需求，也为针对患者生物性别量身定制的治疗开辟了道路。
“当我们研究疾病中的性别差异时，我们在帮助所有人，”研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院的生物工程教授布莱恩·阿圭亚多表示。“如果我们认真希望改善所有患者的健康结果，就需要了解疾病在男性和女性中的不同表现。”
阿圭亚多的工作是越来越多研究的一部分，探讨性别作为疾病生物变数的角色。许多研究主要是在男性患者或男性来源的细胞上进行的，假设性别差异并不重要。但在过去十年里，科学家和资助机构推动了一种更全面的方法——考虑X和Y染色体在塑造疾病中的影响。
这种转变已经提供了可能改变医生如何诊断和治疗如主动脉瓣狭窄等疾病的见解。“我们的研究表明，我们需要查看你的染色体组成，以找出对你最佳的治疗方法。适用于所有人的一刀切方法通常无法奏效，”阿圭亚多说。“通过支持性别差异研究，我们可以使医学更好，而不仅仅是为人口的一部分。”
主动脉瓣狭窄（AVS）是一种危及生命的疾病，心脏的主动脉瓣硬化，影响血流。这迫使心脏更努力地泵血，并增加心力衰竭的风险。对男性和女性而言，该疾病最初表现不同：男性在心脏瓣膜早期出现钙沉积，而女性则因纤维组织形成而硬化。
“在这两种情况下，瓣膜都变硬，但原因不同，”研究的第一作者、阿圭亚多实验室的生物工程博士候选人雷扬·戈拉希表示。
如今，研究人员已确定了一个与Y染色体相关的基因UTY（普遍转录的含Y链四肽重复）作为男性瓣膜钙化的关键驱动因子。
探讨早期瓣膜疾病的性别差异
在AVS的早期阶段，特殊的心脏瓣膜细胞（称为瓣膜间质细胞）变得异常活跃。在女性中，这些细胞主要转变为类似平滑肌的细胞，称为肌成纤维细胞，通过纤维化使瓣膜变硬。但在男性中，这些肌成纤维细胞则进行额外步驟：它们分化为产生钙纳米颗粒的骨样细胞，导致瓣膜钙化。
“这项研究强调了深入挖掘主动脉瓣狭窄中所见性别二态性的必要性，”戈拉希说。“由于驱动该疾病的分子通路在男性和女性中不同，理解这些基于性别的机制可以让我们为患者创造性别特异的治疗选项。”
为了探索这些分子通路，研究人员转向生物材料。他们设计了一种水凝胶，模拟主动脉瓣组织的微观结构和刚度，然后用其培养男性和女性心脏瓣膜细胞。在这种类组织表面上，他们看到了在实际瓣膜组织中观察到的同样性别差异——女性细胞转变为肌成纤维细胞，而男性细胞则继续沿着向骨样细胞转变的路径。但在标准的培养皿中，这些差异则不存在。
“在标准的培养皿中，男性和女性细胞本质上看起来是一样的，”阿圭亚多解释说。“然而，当我们在模拟真实瓣膜组织的工程微环境中培养它们时，我们开始看到细胞行为上的性别差异。这证明了使用仿生工具捕捉生理差异的重要性，而传统的细胞培养方法却未能做到这一点。”
为了进一步探究驱动这些差异的机制，研究人员向水凝胶中加入了纳米颗粒，以模拟患病组织中的钙化位点。他们发现，这些颗粒的存在进一步放大了性别差异。这一发现强化了微环境在AVS展开过程中的关键作用。
性别染色体的角色
接下来，研究人员将注意力转向这个过程的遗传调控因子，并关注Y染色体。通过进行基因沉默实验，他们确定了UTY作为影响男性心脏瓣膜细胞如何对环境作出反应的关键基因，促使它们朝钙化状态发展。
“我们利用工程工具揭示以前被忽视的生物机制，这令人兴奋，”阿圭亚多表示。“X和Y染色体传统上被视为生物性别的决定因素，但它们远不止于此。它们包含影响细胞功能的基因，这些影响的方式我们才刚开始认识。”
“关于X染色体作用机制的研究还有很多工作要做，”戈拉希补充道。“深入探究像我们这里做的那样，使用专业的生物材料并研究瓣膜组织中的纳米级线索，将有助于揭示故事的另一半。”
团队的下一步是探讨如何用药物针对UTY。他们现在正在努力识别潜在的药物组合，专门针对男性和女性早期AVS过程。
“我们正在深入研究性染色体如何影响不仅疾病的发展，还影响细胞对治疗的反应，”阿圭亚多说。“通过弄清这些性别依赖的机制，我们可以开发对所有人更有效的治疗方案。”
