战胜时间：黑色素瘤在数小时内开始逃避治疗——以下是如何阻止它的方法

该研究发表在《Cell Systems》杂志上，由系统生物学研究所（ISB）和麻省理工学院（MIT）的研究人员进行，识别了一种非遗传性、可逆的适应机制，使黑色素瘤细胞能够在使用BRAF抑制剂的治疗中存活。通过识别和阻断这种早期反应，研究人员提出了一种联合治疗方案，可以延迟耐药性并增强现有治疗的有效性。

破解黑色素瘤药物逃逸的密码

黑色素瘤是最致命的皮肤癌形式，通常由BRAF基因的突变驱动，这促进了肿瘤的失控生长。虽然BRAF抑制剂（如维莫非尼）最初能够阻止肿瘤生长，但许多肿瘤很快就适应并存活于治疗中，导致治疗失败。

与传统的由基因突变驱动的耐药性不同，该研究揭示了一种在药物治疗数小时到数天内发生的早期动态适应过程——在遗传耐药性形成之前很久。令人惊讶的是，这一过程并不依赖于重新激活BRAF-ERK通路，这是通常的耐药机制。

研究人员使用尖端的质谱基础磷蛋白组学和深度转录组学分析，绘制了黑色素瘤细胞在BRAF抑制剂治疗数分钟、数小时和数天内的分子变化。

ISB的生物信息学科学家、论文的共同第一作者刘春梅博士表示：“我们发现，虽然BRAF-ERK信号通路迅速并持久受到抑制，癌细胞并不依赖于重新激活ERK来生存。相反，它们触发了一条替代的SRC家族激酶（SFK）信号通路，从而促进了细胞生存和最终恢复。”

将弱点转化为靶点

该研究中的一个关键发现是，研究人员将SFK活化与反应性氧种（ROS）联系了起来，这是一种在BRAF抑制下积累的细胞应激反应。当ROS水平激增时，SFK活性飙升，帮助黑色素瘤细胞耐受治疗。然而，这种适应是可逆的——当治疗停止时，细胞会返回到其原始状态。

意识到这一阿基里斯之踵，研究团队测试了一种组合方法：将BRAF抑制剂与SFK抑制剂达沙替尼配对使用。

ISB副教授、共同通讯作者魏伟博士表示：“通过添加达沙替尼，我们阻断了这种适应性逃逸机制，显著减少了黑色素瘤细胞的存活，并在动物模型中稳定了肿瘤。”

重要的是，单独抑制SFK对黑色素瘤细胞几乎没有影响，突显了在耐药性完全发展之前压制黑色素瘤适应的战略联合治疗的必要性。

ISB院长、教授吉姆·希思博士，另一位共同通讯作者表示：“这种方法有可能延长BRAF抑制剂的有效性并改善患者的治疗结果。”

展望未来：通向临床的道路

除了揭示药物适应的关键机制，该研究还强调了早期干预的重要性，以防止适应的发生。它还突显了ROS积累和SFK激活作为潜在生物标志物的重要性，以识别可能受益于这种联合治疗的患者。

进一步的前临床研究和临床试验将是必要的，以验证这一组合疗法策略并确定其更广泛临床使用的潜力。

本研究由国立卫生研究院和安迪·希尔关怀基金资助。