许多肥胖的人报告称失去了享受丰盛食物的乐趣——这一现象在肥胖的老鼠中也有所体现。科学家们现在发现了原因。长期高脂饮食降低了大脑中神经节肽的水平，扰乱了多巴胺的快乐网络，并减少了对高脂食物的渴望。提高老鼠的神经节肽水平可恢复享受，并帮助减肥。恢复享受可能有助于人们打破暴饮暴食的习惯。
我们从吃垃圾食品中获得的快乐——从咀嚼咸、油腻的薯条和美味汉堡中获得的多巴胺冲击——常常被归咎为我们社会中暴饮暴食和肥胖率上升的原因。
但加州大学伯克利分校的科学家们的一项新研究表明，享受饮食，甚至是吃垃圾食品，在一个充斥着廉价、高脂肪食物的社会中，维持健康体重的关键。
矛盾的是，轶事证据表明，肥胖者在饮食中获得的乐趣可能比体重正常的人少。肥胖个体的大脑扫描显示，在面对食物时，愉悦相关的大脑区域活动减少，这一模式在动物研究中也有观察到。
现在，UC伯克利的研究人员已确定了这一现象的可能根本原因——神经节肽的下降，这是一种与多巴胺网络相互作用的脑肽——以及恢复饮食愉悦感的潜在策略，以便减少整体食量。
研究揭示了一个意想不到的大脑机制，解释了为什么慢性高脂饮食会减少对高脂肪、含糖食物的渴望，即使这些食物仍然触手可及。研究人员提出，肥胖个体的这种缺乏渴望是因为长期食用高热量食物导致了饮食愉悦感的丧失。失去这种愉悦感可能实际上促使肥胖的进展。
“对垃圾食品的自然倾向并不本质上是坏事——但失去这种倾向可能进一步加剧肥胖，”来自加州大学伯克利分校神经科学系的教授、海伦·威尔斯神经科学研究所成员史蒂芬·拉梅尔说。
研究人员发现，这一效应是由于与多巴胺网络相连的特定脑区中神经节肽的减少所驱动的重要性。他们证明，恢复神经节肽水平——通过饮食改变或增加神经节肽生成的基因操作——可以重新恢复饮食中的愉悦感并促进减肥。
“高脂饮食改变了大脑，导致神经节肽水平降低，进而改变我们对这些食物的饮食方式和反应，”拉梅尔说。“我们找到了恢复人们对高热量食物渴望的方法，这实际上可能有助于控制体重管理。”
尽管老鼠的研究结果不一定能直接转化到人类，但这一发现可能为通过恢复与食物相关的愉悦感和打破不健康的饮食模式来解决肥胖问题开辟了新的路径。
“想象一下在巴黎的一个好餐厅吃到一份美妙的甜点——你会感受到多巴胺的爆发和幸福，”UC伯克利的博士后研究员内塔·加齐特·希莫尼说。“我们发现，这种感觉在正常饮食的老鼠中会出现，但在高脂饮食的老鼠中缺失。它们可能是出于习惯或无聊而不断进食，而不是出于真正的享受。”
加齐特·希莫尼和前UC伯克利研究生阿曼达·托斯是共同第一作者，拉梅尔是这项研究的高级作者，该研究将于3月26日在期刊自然上发表。
解决肥胖研究中的一个长期难题
多年来，医生和研究人员一直在努力理解和治疗肥胖，许多时尚饮食和饮食方式未能产生长期效果。近年来，像Ozempic这样的GLP-1激动剂因通过增加饱腹感抑制食欲而脱颖而出。
拉梅尔研究脑回路，特别是多巴胺网络，这在奖励和动机中起着关键作用。多巴胺通常与愉悦相关，增强我们追求奖励体验的愿望，例如消费高热量食物。
在高脂饮食下抚养老鼠时，加齐特·希莫尼注意到了一个显著的矛盾：这些老鼠在其家笼内时，非常倾向于选择含60%脂肪的高脂食物，而不是仅含4%脂肪的正常食物，导致它们体重过度增加。然而，当它们被取出家笼并可以自由接触黄油、花生酱、果酱或巧克力等高热量食物时，其表现出的渴望远低于正常饮食的老鼠，后者立即吃掉所有提供的食物。
“如果给一只正常、常规饮食的老鼠机会，它们会立即吃这些食物，”加齐特·希莫尼说。“我们只看到高脂饮食的老鼠中这种饮食动机的矛盾减弱。”
她发现这一效应在过去的研究中已经被报道，但没有人跟进找出原因，以及该效应如何与这些老鼠观察到的肥胖表型有关。
恢复神经节肽逆转与肥胖相关的大脑变化
为了调查这一现象，拉梅尔和他的团队使用光遗传学技术，这种技术允许科学家用光来控制脑回路。他们发现，在正常饮食的老鼠中，刺激一个与多巴胺网络相连的脑回路增加了它们对高热量食物的渴望，但在肥胖老鼠中，同样的刺激没有效果，这表明一定发生了变化。
他们发现的原因是肥胖老鼠中的神经节肽减少到不足以使多巴胺触发高热量食物的正常愉悦反应。
“神经节肽就是这个缺失的环节，”拉梅尔说。“通常，它增强多巴胺的活动以推动奖励和动机。但在高脂饮食的老鼠中，神经节肽下调，他们失去了强烈的消费高热量食物的渴望——即使食物很容易获得。”
研究人员随后测试了恢复神经节肽水平的方法。当肥胖老鼠被换回正常饮食两周后，它们的神经节肽水平恢复到正常，多巴胺功能恢复，它们重新对高热量食物产生兴趣。
当使用基因方法人工恢复神经节肽水平时，老鼠不仅减轻了体重，而且焦虑减少、运动能力改善。它们的饮食行为也恢复正常，对高热量食物的渴望增加，同时在家笼内的总食物摄入量减少。
“恢复神经节肽似乎对防止失去对高热量食物的渴望至关重要，”拉梅尔说。“这并不会让你免疫于再次变得肥胖，但会有助于控制饮食行为，使其恢复正常。”
朝着更精确的肥胖治疗
尽管直接给予神经节肽理论上可以恢复肥胖个体的饮食动机，但神经节肽作用于许多大脑区域，增加了不良副作用的风险。为了解决这个问题，研究人员使用基因测序技术，这允许他们确定调节肥胖老鼠中神经节肽功能的具体基因和分子途径。
这一发现为未来的肥胖治疗提供了关键的分子靶点，为更精确的治疗铺平了道路，可以选择性地增强神经节肽功能，而不会产生广泛的系统性影响。
“我们现在拥有这些神经元的完整基因组特征，以及它们在高脂饮食下如何变化，”拉梅尔说。“下一步是探索神经节肽上游和下游的途径，以找到精确的治疗靶点。”
拉梅尔和加齐特·希莫尼计划扩展他们的研究，探讨神经节肽在肥胖以外的作用，研究其在糖尿病和饮食失调中的参与。
“更重要的问题是这些系统是否在不同的情况下相互作用，”加齐特·希莫尼说。“饥饿如何影响多巴胺回路？饮食失调会发生什么？这些是我们接下来要研究的问题。”
其他共同作者包括瑞士苏黎世大学的夏洛特·森格、塔玛斯·卢卡乔维奇和恰巴·福尔迪；加州大学戴维斯分校的金怡涵和田林；中国杭州的浙江大学的杨洪滨；加州大学伯克利分校的耶罗恩·弗哈伦、刘克里斯、迈克尔·塔尼奥斯、胡艾瑞、乔纳森·里德和唐莉莉；以及加州大学圣地亚哥分校的林炳国。
该研究得到了麦克奈特基金会、One Mind基金会、韦尔神经中心、丽塔·艾伦基金会、韦恩和格拉迪斯·瓦利基金会以及国家卫生研究院（R01DA042889, U01NS120820, U01NS113295, R01NS121231, R01DA049787）的支持。希莫尼获得了来自国家精神分裂症和抑郁症研究联盟的青年研究者奖的支持。
