一种形状如套索的小分子可能是对抗传染病的强大工具。根据一项由伊利诺伊大学芝加哥分校研究人员共同撰写的新研究，发表在《自然》杂志上。
拉里奥酮（Lariocidin）是一种由生长在土壤中的细菌产生的肽，对几种导致致命感染的微生物有效。UIC的研究人员与加拿大麦克马斯特大学的合作者一起确定了这种新抗生素的作用机制以及它为何能够逃避细菌的抗药性。
“这个领域的圣杯就是找到一种能结合到新靶点、具有新机制的新抗生素，并且其结构也与以往已知的抗生素不同，”UIC的药学科学杰出教授亚历山大·曼金（Alexander Mankin）说。“拉里奥酮达到了这些目标。”
本文的共同作者包括UIC的博士后研究员德米特里·特拉文（Dmitrii Travin），以及UIC的合著者曼金、埃琳娜·亚历山德罗娃（Elena Aleksandrova）、多萝塔·克莱帕基（Dorota Klepacki）、诺拉·巴斯克斯-拉斯洛普（Nora Vázquez-Laslop）和尤里·波利卡诺夫（Yury Polikanov）。
拉里奥酮是新发现的套索肽家族成员——一种形状如套索的微小蛋白质，一端有一个氨基酸循环，另一端有一条穿过它的尾巴。这种新的肽是在加拿大一位科学家后院收集的细菌中发现的。
麦克马斯特大学的研究人员观察到拉里奥酮能够杀死几种致病微生物后，便与UIC研究人员合作研究其作用机制。在生化和结构实验中，研究团队发现拉里奥酮与核糖体结合并阻止其功能，核糖体是细胞合成新蛋白质的工厂。
“我们为这些套索肽发现了一个新用途，”特拉文说。“没有人知道套索肽能与核糖体结合并通过不让其合成新蛋白质来杀死细菌。”
因为拉里奥酮结合在不同于其他抗生素结合至核糖体的位点，它避免了细菌进化出以抵抗其他药物的防御机制。
“在抗生素发现领域，你需要一种通过靶向与之前不同的方式来杀死细菌的武器，”生物科学副教授波利卡诺夫说。“否则，以前使用的保护机制会自动导致对新分子的抵抗。”
特拉文说，这种肽的独特结构也可能帮助避免另一种常见的细菌防御机制。为了阻止核糖体，抗生素首先需要进入细菌细胞。许多药物通过转运蛋白潜入，但细菌可以改变或去除这些转运蛋白以阻止药物。
相比之下，拉里奥酮具有强阳电荷，这使得它能够直接穿过细胞膜，而无需转运蛋白。这使得该分子成为一种广谱抗生素。
“如果你不依赖任何特定的转运蛋白，你可以穿透大多数细菌，”特拉文说。“如果不需要转运蛋白，那么抗药性发生的概率就会更低。”
研究人员还研究了一种拉里奥酮的变体，其具有更复杂的三维形状，尾部环绕呈现出椒盐卷饼的形状。研究人员表示，这种更稳定的结构可能是临床开发中最有前景的候选者。对可用细菌基因组的生物信息学分析表明，可能还有其他靶向核糖体的套索和椒盐肽尚待在自然中发现。
“从本质上讲，拉里奥酮是新家族抗生素的创始成员，具有类似的作用机制，”特拉文说。“时间将会证明，是否还有其他相似的肽会比这种更加活跃。但我们已经迈出了第一步。”
本研究的资金由国家卫生研究院提供，资助给波利卡诺夫、曼金和巴斯克斯-拉斯洛普。
