温和的方法为炎症性肺病带来了新的希望

在2025年3月12日发表在Science Translational Medicine的论文中，斯克里普斯研究所和aTyr Pharma的科学家们对一种名为HARS^WHEP的蛋白质进行了特征描述，该蛋白质能够通过调节白细胞来缓解与肉芽肿病相关的炎症。减少炎症可以减缓疾病的进展，并导致减少疤痕形成。efzofitimod，一种HARS^WHEP的治疗形式的1b/2a期临床试验显示出良好的结果。

“综合来看，这些结果验证了一种新的免疫调节方法来应对慢性肺病，”斯克里普斯研究所分子医学和化学教授、研究的主要作者保罗·希梅尔（Paul Schimmel）说。

该药物的强大之处在于其温和的特性。“这不是一种锤子；它不会过度抑制免疫系统。它只是以某种方式轻轻地推动免疫系统，”aTyr Pharma研究副总裁和论文的第一作者莱斯利·阿·南格尔（Leslie A. Nangle）解释说。“如果你能够平息炎症，你就可以停止不断进行的纤维化循环。”

HARS^WHEP是一个古老类蛋白质的一部分，称为氨基酰基-tRNA合成酶（aaRSs）。通常，aaRSs在蛋白质合成中扮演着关键角色。“它们存在于你身体的每一个细胞中。它们存在于地球上每一个生物中，”南格尔说。随着时间的推移，出现了新的版本，称为剪接变体，这些变体与细胞外部的受体结合，并在整个身体中引发不同的事件。

其中一个变体HARS^WHEP大约在5.25亿年前进入了这个画面。南格尔和希梅尔筛选了超过4500个受体，发现HARS^WHEP只会与受体神经元分泌蛋白2（NRP2）结合。这个受体因其在淋巴系统的发展中的作用而闻名——免疫细胞通过的循环系统，而不是免疫功能。但是研究人员发现，当小的循环白细胞单核细胞在对炎症的反应中进入组织并发展成更大且更专业的白细胞巨噬细胞时，这些细胞开始表达高水平的NRP2。

“我们有一种功能未知的蛋白质。我们有一个在免疫细胞上起作用但从未被特征描述的受体。所以我们有几件事需要匹配，”南格尔说。

研究团队发现HARS^WHEP与NRP2结合会物理性地转化巨噬细胞。“它正在创造一种新的巨噬细胞类型，这种巨噬细胞的炎症性较低，并且实际上有助于解决炎症，”南格尔解释说。

为了表征HARS^WHEP的作用机制，团队在小鼠和大鼠中施用该蛋白质，并发现它减少了肺部炎症和纤维化的进展。

在单独发表的临床试验数据中，团队看到接受efzofitimod治疗的患者在减少口服皮质类固醇的过程中产生了积极的影响。长期使用类固醇治疗，当前是一线选择，伴随显著的体重增加和器官损伤，而其免疫抑制效应使患者易受感染。

团队还在efzofitimod治疗前后表征了患者的循环免疫细胞。他们观察到它减少了推动肉芽肿病的炎症的关键指标，如巨噬细胞和其他炎症性免疫细胞的浓度。

南格尔解释说，虽然他们最初探讨的是肉芽肿病，但efzofitimod也可能是许多间质性肺病的治疗选择。aTyr团队计划探索其他ILD的治疗，并且目前正在进行与硬皮病相关的ILD的临床试验。

这项工作强调了巨噬细胞作为治疗ILD的潜在靶点，而HARS^WHEP的前景可能预示着其他aaRSs的治疗潜力。

南格尔将这项工作描述为“从概念到临床”的进展。希梅尔在斯克里普斯研究所的任期内一直从事aaRSs的研究。aTyr Pharma是由希梅尔的实验室分出的；他的前研究生南格尔在2006年他们开设实验室时成为公司的第一名员工。

南格尔说：“斯克里普斯进行的原始工作促生了这一想法，认为这可能是一类新的治疗分子。我们现在已经将其推进到临床开发阶段。这是对整个分子类及保罗所做工作的概念验证。”

除了南格尔和希梅尔，研究“人类组氨酸-tRNA合成酶剪接变体治疗靶向NRP2以解决肺炎和纤维化”的作者还包括来自aTyr Pharma的徐志文、David Siefker、Christoph Burkart、Yeeting E. Chong、Clara Polizzi、Lauren Guy、Lisa Eide、Sofia Klopp-Savino、Michaela Ferrer、Kaitlyn Rauch、Annie Wang、Kristina Hamel、Steve Crampton、Suzanne Paz、Kyle P. Chiang、Minh-Ha Do、Luke Burman、Darin Lee、Kathleen Ogilvie、David King以及香港科技大学IAS HKUST-Scripps研发实验室的Liting Zhai、Yanyan Geng、Yao Tong和Mingjie Zhang。

这项工作得到了aTyr Pharma和国家癌症研究基金会的资金支持