一个多机构的团队开发了一种基于嵌合抗原受体(CAR)T细胞的策略,专门针对在其他治疗后复发的急性髓性白血病(AML)患者的AML细胞。该团队识别出一种称为KG2032的单克隆抗体,该抗体与HLA-DRB1分子的某一变体反应。KG2032 CAR T细胞在小鼠模型中显示出了强烈的抗AML效果,而CAR自然杀伤细胞则显示出类似的结果。目前正在计划临床试验。
抗癌治疗的一个主要目标是杀死肿瘤细胞,而不影响周围的正常细胞。因此,许多药物旨在针对肿瘤特异性抗原,这些抗原仅在癌细胞中表达。然而,在某些癌症类型中,如急性髓性白血病(AML),识别这些特异性抗原已被证明是困难的。
AML患者通常采用同种异体造血干细胞移植(allo-HCT)治疗,他们从供体那里接受干细胞。不幸的是,尽管allo-HCT技术取得了进展,许多AML患者依然复发。
在最近发表在《自然癌症》期刊上的一篇文章中,由大阪大学领导的一个多机构研究团队描述了如何将一种称为HLA-DRB1的分子用作针对AML的嵌合抗原受体(CAR)治疗的靶点。在基于CAR的治疗中,T细胞被设计成针对并杀死表达特定分子的细胞。CAR T细胞在B细胞白血病/淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)患者中取得了很大成功。然而,目前在针对AML的临床试验中的大多数CAR T细胞靶点也在正常细胞类型中表达,导致潜在的毒性。
“在我们先前对MM的研究中,我们筛选了单克隆抗体(mAbs),以识别任何能够与人类MM样本反应但不与正常血细胞反应的抗体,”该研究的首席作者池田俊也说。“我们旨在使用相同的策略找到AML特异性抗原。”
团队开始筛选对AML细胞产生反应的数千种mAbs,并将其范围缩小到32种专门结合AML细胞的抗体。其中一种单克隆抗体KG2032,在测试的超过50%的患者样本中明确结合AML细胞。使用测序策略,研究人员确定KG2032与HLA-DRB1结合。
“有趣的是,我们发现KG2032与HLA-DRB1的一个特定亚群反应,其中该蛋白在第86位具有其他于天冬氨酸的氨基酸,”文章的资深作者保泉直树解释说。“因此,KG2032只会对具有不匹配的HLA-DRB1的AML细胞反应,这意味着患者带有这种氨基酸残基,而allo-HCT供体则不具备。”
这一发现表明,HLA-DRB1可能是治疗某些经过allo-HCT复发的AML患者的潜在靶点。
然后,该团队工程化KG2032 CAR T细胞,不携带反应性HLA-DRB1等位基因,以测试这一发现。KG2032 CAR T细胞在细胞培养实验中显示出强烈和特异的抗AML效果,在小鼠模型中也表现出相似的效果。接受治疗的小鼠没有表现出明显的毒性迹象。工程化的脐带血来源的CAR自然杀伤(NK)细胞显示了类似的结果。
总体而言,这些非常有前景的发现表明,KG2032衍生的CAR T或NK细胞可能是对经历allo-HCT后复发的AML患者的救生干预。目前正在为这两种细胞类型计划临床试验。