研究人员探讨了导致慢性髓性白血病的遗传变异的演变，并展示了其推动疾病发展的能力。
一项新的研究揭示了慢性髓性白血病（CML）这一影响血液和骨髓的癌症在生命中的何时发生以及其生长速度。研究人员揭示了癌细胞在确诊前数年的爆炸性生长速率，以及这些生长速率在患者之间的差异。此类快速增长率在大多数其他癌症中之前并未被观察到。
来自威康桑格研究所及其合作者的研究人员使用全基因组测序来研究BCR::ABL1——一种由不同基因BCR和ABL1异常融合而成的基因，这种基因被认为导致慢性髓性白血病。该团队调查了BCR::ABL1在血细胞中首次出现的时间，以及这些带有这一遗传变化的细胞是如何快速增殖并扩展，进而导致白血病的确诊。
这项研究今天（4月9日）发表在《自然》杂志上，为理解这一异常融合基因在推动癌症中的强大能力提供了科学依据。
慢性髓性白血病（CML）是一种影响骨髓和血液的癌症。CML是由于两个染色体之间的遗传物质重排造成的。在CML患者中，来自9号染色体的部分ABL1基因与来自22号染色体的BCR基因融合。这产生了一个称为BCR::ABL1的异常融合基因，该基因位于22号染色体上，也被称为费城染色体。
然而，尽管我们对此融合基因在CML中的作用有较好的理解，但关于这一融合基因的演变、带有BCR::ABL1的细胞开始增殖的速度以及这些如何影响疾病进展的知识仍然很少。
在一项新研究中，来自桑格研究所的研究人员利用DNA测序分析了来自九名年龄在22岁至81岁之间的CML患者的1000多个单个血细胞的全基因组序列。研究人员随后使用这些基因组中发现的遗传变化来研究细胞之间的祖先关系。这类似于创建细胞的家谱图——称为系统发生树——这使得团队能够回溯过去，探索肿瘤细胞如何随时间增长，以及两个基因异常融合以启动癌症生长的确切时间。
来自CML患者的系统发生树显示，BCR::ABL1融合基因通常在确诊前3到14年出现。一旦这种融合发生，肿瘤克隆细胞（基因上相同的肿瘤细胞）以非常快速的速度增长，有时年增长率超过100,000%，这表明该融合基因在推动疾病方面具有独特的强大能力。值得注意的是，这种快速增长远远快于其他血液癌症和实体肿瘤的生长速率，后者通常发展较慢，且需在数十年内积累多个遗传变更。不仅该肿瘤的快速生长相比其他癌症显得不寻常，而且这一生长是由一个单一的遗传变异驱动的，而大多数其他癌症则需要多个遗传变更累积后才能发展。
研究人员还发现，年龄影响肿瘤的生长速率，年轻患者相较于老年患者，携带融合基因的癌细胞增殖速度要高得多。研究还发现，CML患者中生长较快的患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的反应往往较差——这是CML的标准治疗。由于五分之一的患者对TKIs没有反应，这项研究对考虑癌细胞生长速率在临床环境中的应用具有重要意义。然而，研究人员指出，需要在更大患者队列中进行进一步研究以验证这一点。
为了研究人们是否可以携带BCR::ABL1而不出现症状，研究人员还分析了来自于美国“我们所有人”（All of Us）队列的超过200,000名参与者的测序数据和健康记录。他们显示几乎所有携带BCR::ABL1的个体后来都被诊断出血液疾病，因此他们建议融合基因的扩展不会在未出现随后的症状的情况下发生。
总体而言，结果显示了BCR::ABL1融合基因在推动CML癌细胞生长方面独特强大的能力，并且患者之间这些生长速率的变化在未来临床环境中可能对于更好地预测患者对治疗的反应具有用处。
研究的共同第一作者、斯蒂文尼奇利斯特医院的住院医生以及即将到来的剑桥阿登布鲁克医院的亚历山德拉·卡米泽拉博士表示：“在临床环境中，医疗专业人员将执行反转录聚合酶链式反应（RT-PCR）测试，这是一种血液检测，用于测量患者对CML治疗的反应。然而，他们无法定期在DNA水平上看到CML患者遗传原因的差异，这是我们在研究中能够强调的。我们的发现也为更仔细地观察癌症生长速率提供了理由，以便了解我们是否可以在临床环境中使用这些信息。”
研究的高级作者、剑桥大学的血液学家、威康桑格研究所的组长乔提·南加利亚博士表示：“我们的研究表明，慢性髓性白血病与其他癌症——无论是实体肿瘤还是其他血液癌症都存在显著差异。我们展示了慢性髓性白血病细胞在确诊前几年到十年内经历了惊人的快速增长，而对于大多数癌症，从开始到临床表现的时间周期是数十年。这项工作为理解如何优化治疗当前对治疗反应较差的患者铺平了道路。”
