一项新的研究结合了遗传数据和改进的计算工具，更深入地分析了成年人发病和儿童发病哮喘的全基因组关联研究（GWAS）结果。研究鉴定了许多具有高可能性对这两种类型的哮喘具有因果影响的遗传变异，为进一步研究针对与这些变异相关的基因作为潜在治疗方案铺平了道路。
全基因组关联研究（GWAS）已识别出数百个基因组区域，包含与哮喘相关的数千个遗传变异，但仍不清楚这些变异中哪些与该疾病存在实际因果联系。这个“变异到功能”的差距是这些基因组研究实用性的最大挑战之一，促使研究人员开发新工具以理解GWAS结果。
来自芝加哥大学的研究人员进行的新研究结合了遗传数据和改进的计算工具，更深入分析了成年人发病和儿童发病哮喘的GWAS结果。该研究识别了许多具有高可能性对这两种类型哮喘具有因果影响的遗传变异，为进一步研究针对与这些变异相关的基因作为潜在治疗方案铺平了道路。
该研究发表在基因组医学上，发现成年发病和儿童发病哮喘相关基因组的显著差异，这两个群体之间的重叠相对较少。
芝加哥大学人类遗传学系的Blum-Riese杰出服务教授兼系主任Carole Ober博士和该论文的共同高级作者表示：“我们研究的真正独特之处在于，我们观察到儿童与成人发病哮喘之间的差异在我们查看的每个层面上都是显而易见的。你发现实际上是不同的变异贡献于哮喘。即使GWAS位置看起来相同，与这些变异功能相关的基因也是不同的。因此，它们实际上是相当不同的疾病。”
细致勘测因果变异
研究人员使用GWAS比较一大组患病个体与另一组健康个体的基因组序列。发现的疾病组差异可能指向增加该疾病风险的遗传变异，并值得进一步研究。然而，大多数人类疾病——包括哮喘——并不是由单一遗传变异引起的。相反，它们是多个基因、环境因素和其他变量之间复杂交互作用的结果。因此，GWAS通常在没有进一步细化的情况下识别出过多的基因组变异，使其无法有效利用。
GWAS还仅识别关联，而不是因果性。在典型的基因组区域内，许多变异彼此高度相关，因一种称为连锁不平衡的现象。这是因为DNA是作为完整的区块代代相传，而不是作为单个变异。因此，彼此临近的变异往往会相关。更复杂的是，大多数与疾病相关的遗传变异位于基因组的非编码区域，使得它们的效应难以解释。
在这项新研究中，随着Ober合作的研究生Ethan Zhong和人类遗传学副教授Xin He博士，作为论文的另一位共同高级作者，Zhong希望弥补变异到功能的差距，从不同的哮喘GWAS数据集中找到更具体的生物学见解。他使用了来自于英国生物样本库的大规模生物医学数据库的数据，该数据库包含近50万人脱识别的遗传数据。利用一种名为“细致勘测”的统计方法，他能够估计给定遗传变异与哮喘之间存在因果关系的可能性。
新的估计结合了关于染色质的可接近性的数据，染色质是构成染色体的DNA和蛋白质束。当一个区域与基因表达的调控有关时，染色质会“打开”，变得更加可接近。开放的染色质量可以被测量并用作调控活动的指标；当与统计证据相结合时，进一步增强了这一变异与哮喘之间因果联系的论据。
Zhong表示：“GWAS关联提供了与疾病相关的变异集。因此，当这些变异与与哮喘发病相关的细胞类型（如肺上皮细胞）中的开放染色质区域重叠时，我们认为它们更可能是导致这些哮喘表型的因果变异。”
Zhong还包括了关于表达量性状基因组（eQTLs）的数据，这是与基因表达差异相关的遗传变异，以及来自血液和肺细胞类型的染色质相互作用，以将细致勘测的变异与其目标基因联系起来。利用这些信息，他建立了一个由遗传证据支持的可能因果基因列表。
缩小差距
细致勘测分析揭示了21组独立的成年发病哮喘的变异集（称为可信集合）以及67组儿童发病哮喘的变异集，这两组之间仅有16%的重叠。Zhong还寻找与哮喘相关的顺式调控元件（CREs），这些短DNA序列控制附近基因的表达，并发现成年人哮喘的候选基因62个，儿童哮喘的候选基因169个。其中超过60%在不同细胞类型中具有开放的染色质，包括许多参与免疫和炎症反应的基因。
团队选择了6个候选CRE，并在支气管上皮细胞中测试它们，以查看这些变异是否具有调控效应；结果发现6个中有4个确实如此，这意味着他们的努力越来越接近涉及哮喘的正确细胞类型。变异到功能的差距稍微缩小，为未来的研究提供了可能的治疗靶点。
该研究部分得到了国家卫生研究院资助，以探索哮喘和过敏中的基因，并与芝加哥大学的人类遗传学 A.N. Pritzker教授Marcelo Nobrega 博士、内科助理教授Nathan Schoettler 博士和曾在芝加哥大学现任弗吉尼亚大学内科教授的Anne Sperling博士合作。
其他作者包括Robert Mitchell、Christine Billstrand、Emma Thompson、Noboru J. Sakabe、Ivy Aneas、Isabella M. Salamone和Jing Gu。
