在帕金森病研究中，一个长期未解之谜是，为什么一些携带致病性变异的个体会增加他们患帕金森病的风险并最终发展为该疾病，而其他同样携带该变异的人则没有。普遍认为，额外的遗传因素可能发挥作用。为了解决这个问题，来自西北医学的新研究使用现代技术CRISPR干扰系统性检查了人类基因组中的每一个基因。科学家们识别出一组新的基因，这些基因与帕金森病风险相关，这为治疗帕金森病开辟了之前未开发的药物靶点。
全球有超过1000万人正在与帕金森病（PD）共同生活，这是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病。
该研究于4月10日在《科学》杂志上发表。对应作者、克莱因博士表示：“我们的研究揭示了一组合成遗传因素在像帕金森病这样的疾病表现中发挥作用，这意味着必须考虑针对多个关键通路的治疗策略。”克莱因是西北大学范堡罗医学院的神经学系主任和范伯格神经科学研究所所长。
克莱因表示：“通过研究数万名患者，也可以识别易感个体的遗传因素，但这具有挑战性且成本高昂。相反，我们采用了全基因组CRISPR干扰筛查，沉默细胞中每个蛋白编码人类基因，并识别对帕金森病发病机制重要的基因。”
指挥基因变异增大帕金森病风险
这项研究发现，称为指挥基因的一组16种蛋白质共同发挥一种之前未被认识的作用，将特定蛋白质输送到溶酶体，溶酶体是细胞中的一种部分，像回收中心一样，分解废物、旧细胞部分和其他不需要的物质。
先前的研究发现，发展帕金森病和路易体痴呆症（DLB）的最大风险因素是携带GBA1基因中的致病变异。这些有害变异降低了名为葡萄糖脑苷酶（GCase）的酶的活性，而这种酶在细胞的溶酶体回收过程中非常重要。然而，尚不清楚为什么一些携带GBA1致病变异的人会发展为PD，而其他人则不会。为了解决这一问题，目前的研究识别了指挥复合体基因和相应的调节GCase在溶酶体中特异性活性的蛋白质。通过检查来自两个独立队列（英国生物银行和AMP-PD）的基因组，科学家们发现与未患病人群相比，帕金森病患者的指挥基因中存在功能丧失变异。
克莱因表示：“这表明，这些基因中的功能丧失变异增加了帕金森病的风险。”
改善溶酶体功能的新药物靶点
溶酶体功能障碍——即细胞的回收系统发生故障——是包括帕金森病在内的几种神经退行性疾病的常见特征。这项研究揭示，指挥复合体在维持溶酶体功能方面发挥重要作用，这表明帮助指挥蛋白更好工作的药物可能也有助于改善细胞的回收系统。
未来的研究将需要确定指挥复合体在显示溶酶体功能障碍的其他神经退行性疾病中发挥的作用程度。
克莱因表示：“如果这些个体观察到指挥功能障碍，针对指挥的药物可能对治疗具有溶酶体功能障碍的疾病具有更广泛的治疗潜力。在这种情况下，针对指挥的药物也可以补充其他帕金森病治疗，例如旨在增加溶酶体GCase活性的治疗，作为潜在的组合疗法。”
其他西北大学的作者包括第一作者博士后研究员Georgia Minakaki和神经学研究助理教授Nathaniel Safren，以及博士后研究员Bernabe I. Bustos和神经学助理教授Niccolo Mencacci博士。
该研究的资金由研究计划奖（R35）提供。
