大多数癌症基因组研究都集中在肿瘤本身的突变及这些基因变异如何使肿瘤不受控制地生长。一项新的研究由圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员主导，深入探讨了从健康血样中测得的遗传癌症突变，并报道了这些突变如何可能从出生开始对身体细胞造成影响，或许使一个人在生命的不同阶段易于发展癌症。
作者分析了超过1000名癌症患者的遗传基因组，并确定了遗传突变 — 也称为生殖系变异 — 如何导致功能失常的蛋白质，这反过来又可能影响生理活动。这些发现对确定个体的遗传癌症风险和为预防、早期检测和治疗提供潜在新策略具有重要意义。
该研究于4月14日发表在期刊《细胞》上。
“这是该领域的重要基础性工作，”资深作者李丁博士表示，她是华盛顿大学医学院的戴维·英格利什·史密斯医学杰出教授。“我们需要了解生殖系变异 — 无论是稀有还是常见 — 可能如何影响使我们身体正常运作的蛋白质机制，以及这些影响可能对癌症发展在生命过程中的意义。”
该研究代表了临床蛋白质肿瘤分析联盟工作中的一个关键里程碑，该联盟是由国家卫生研究院(NIH)的国家癌症研究所支持的一项全国性努力，旨在定义所有参与癌症发展和进展的细胞蛋白质的角色。每个人出生时都带有生殖系变异 — 有些重要，有些无关紧要，还有很多不确定 — 并且在生命中，不同的组织会发生自己的突变。肿瘤几乎总是具有一组新的突变，这是大多数临床研究的焦点。在这项新研究中，关注点在于遗传的生殖系变异，而不是后天获得的突变。
医生可以为某些具有特定遗传突变的人提供选项，以减少他们发展癌症的风险，例如在已知会增加乳腺癌风险的两个BRCA基因中的突变。这些干预措施包括更频繁的乳腺癌筛查、预防化疗和手术。这项新研究通过分析来自超过1000名癌症患者的健康细胞基因组，扩展了了解由生殖系突变生成的癌症风险的实用性。
团队由第一作者费尔南达·马丁斯·罗德里格斯博士共同领导，她是李丁实验室的博士后研究员，分析了1064名10种癌症类型个体的遗传基因组相关的蛋白质。研究人员识别出了119种稀有的致癌基因变异及其他可能影响这些癌症类型中关键蛋白质的结构、丰度和稳定性的常见基因变异。他们还发现了与癌症强烈相关的新稀有突变以及可能联合起作用的常见变异，这些可能倾斜向疾病。
“新的是这项研究拓展了我们对遗传稀有致癌变异的理解，超出了我们所熟悉的，如BRCA基因中的突变，”李丁表示，她也是位于巴恩斯-犹太医院和华盛顿大学医学院的西特曼癌症中心的研究成员。“这项分析现在增加了更多可能单独不导致癌症但作为一个群体影响与癌症相关的重要途径的常见变异。”
为了确定他们识别出的所有变异对癌症风险的集体影响，研究人员为每位患者计算了所谓的多基因风险评分。这种评分可以根据所有突变的综合情况估计癌症的整体风险。如果一个人只有一到两个癌症易感的遗传变异，那可能影响不大。但继承多个此类变异可能会导致更高的风险。
研究人员发现，罹患致命性脑癌胶质母细胞瘤、胰腺癌或一种侵袭性肺癌的患者，其多基因风险评分显著高于健康人或甚至发展其他类型癌症的人。对于任何癌症类型的患者，拥有更高多基因风险评分的人，其疾病更为侵袭性。
基于他们的蛋白质分析，李丁和她的同事发现，多个遗传风险变异虽然表面上独立，但对某些生物过程有汇聚效应，例如特定方面的免疫功能和蛋白质稳定性。
该研究的一个特别富有洞察力的方面是作者对遗传突变如何影响蛋白质组装后可能经历的结构改变的检视。这两种重要的修饰涉及在特定位置向蛋白质添加小分子标签。这些标签可以对给定蛋白质的功能产生巨大影响，例如决定蛋白质何时何地处于活跃状态或不活跃状态。
单纯的基因组测序 — 而不是像李丁和她的合著者们所做的那样，精确匹配生殖系突变与其对蛋白质的影响 — 会遗漏这些重要的修饰。这类研究增加了有关提高癌症风险的遗传因素的新知识，这可能有助于提高未来多基因风险评分的准确性。
