一支国际研究团队发现了一种自然机制，可以保护心脏免受保留射血分数的心力衰竭（HFpEF）的影响，这是一种急需有效治疗的严重疾病。该团队报告称，当心脏保护机制失效时，会促进HFpEF的发展。重要的是，恢复该机制可以阻止病情的进展。研究结果为预防和治疗这种危及生命的疾病提供了有希望的治疗靶点。
曼彻斯特大学、贝勒医学院及合作机构的国际研究团队发现了一种自然机制，可以保护心脏免受保留射血分数的心力衰竭（HFpEF）的影响，这是一种急需有效治疗的严重疾病。该团队在美国心脏协会期刊Circulation中报告称，当心脏保护机制失效时，会促进HFpEF的发展。重要的是，恢复该机制可以阻止病情的进展。研究结果为预防和治疗这种危及生命的疾病提供了有希望的治疗靶点。
“HFpEF是一种复杂的多因素疾病，与代谢压力相关。其中一个相关因素是心脏细胞中脂质的毒性积累，”合著者塔梅尔·穆罕默德博士说，他是贝勒大学的外科副教授和心脏再生实验室主任。“这项研究是一次富有成效的多学科合作的结果。我们使用受HFpEF影响的人类心脏切片，这是一种我在贝勒实验室开发的方法，并将我们的发现与小鼠和大鼠模型研究结果整合，以更好地理解是什么驱动了这种脂质过载。”
该团队首先评估了被诊断为代谢压力及各种心血管并发症的人的心脏中的基因变化，发现488个基因的表达发生了改变。“我们发现在人类HFpEF心脏中，基因XBP1和EDEM2的同时表达减少特别相关，”穆罕默德说。
EDEM2与其他疾病之间的联系已经得到了研究，但它在心脏中的作用仍然未被探索。
“我们发现XBP1蛋白在动物模型中调节Edem2基因，并且在代谢障碍患者的心脏和小鼠模型中EDEM2的表达下调，”穆罕默德说。“进一步的证据支持EDEM2 和XBP1在心血管疾病和脂质调节中的作用。”
为了研究XBP1和EDEM2是否直接参与脂质毒性和HFpEF，研究人员在小鼠中去除了Xbp1或Edem2 基因。因此，这些小鼠对代谢压力引起的心脏脂质毒性和心脏功能障碍变得更加脆弱。“看到恢复XBP1或EDEM2减轻了心脏中的脂质过载并逆转了HFpEF真是令人兴奋，”穆罕默德说。
这项全面的研究揭示了XBP1和EDEM2共同作用以维持心脏细胞中的健康脂质平衡。研究结果提供了分子和功能证据，表明XBP1-EDEM2缺乏会导致心脏中的脂质毒性，加速代谢障碍中心力衰竭的发生和发展。
“我们的研究结果支持进一步研究XBP1和EDEM2通路，作为减轻心脏脂毒性和HFpEF进展的有希望的治疗靶点，”穆罕默德说。
有关本研究工作的贡献者及其隶属关系的完整名单，请参见出版物。
这项工作得到了英国心脏基金会的支持（FS/15/16/31477，FS/18/73/33973，FS/19/70/34650，PG/19/66/34600，FS/PhD/22/29307，PG/22/10904 和PG/22/11075），BHF加速器奖（AA/18/4/34221）及资助FS/18/4/33310和PG/23/11662。进一步的支持来自德国心血管研究中心的教授职位和资助（81Z0700201）以及德国研究基金会（SFB-1470-A02）。额外支持包括NIH资助（R01HL147921，P30GM127607和F32HL149140），国防部资助（W81XWH-20-1-0419），美国心脏协会资助（16SDG29950012）以及NIHR曼彻斯特生物医学研究中心资助（NIHR203308）。
