分枝杆菌是世界上最致命的细菌——引发包括结核病（TB）在内的传染病，仅结核病每年就导致超过一百万人死亡。迫切需要新的药物来对抗这些感染，因为抗生素抗性分枝杆菌的病例正在增加。科学家们现在使用先进的成像技术详细展示一种被称为噬菌体的微小病毒是如何侵入分枝杆菌的。
位于斯克里普斯研究所和匹兹堡大学的科学家们现在使用先进的成像技术详细查看一种被称为噬菌体的微小病毒是如何侵入分枝杆菌的。该研究于2025年4月15日发表在《细胞》期刊上，可能为基于噬菌体的抗药性分枝杆菌治疗铺平道路。
“噬菌体在数百万年的演化中精确地针对特定细菌，”斯克里普斯研究所助理教授东贤·拉斐尔·朴（Donghyun Raphael Park），新工作的共同资深作者表示。“但是，要能够将噬菌体开发成有效的治疗方法，我们需要更多了解它们如何与分枝杆菌相互作用。”
噬菌体疗法利用病毒攻击耐药细菌，作为抗生素的潜在替代品，越来越受到关注。因为它们识别细菌的不同方面，而非典型抗生素，所以它们可能能够杀死那些已经进化以避免标准药物识别的病原体。但针对分枝杆菌的噬菌体——称为分枝杆菌噬菌体——仍然缺乏了解。科学家们对噬菌体的结构以及它们如何识别和感染分枝杆菌几乎没有深入了解。
朴与包括匹兹堡大学的格雷厄姆·哈特福尔（Graham Hatfull）和霍华德·休斯医学研究所的其他研究人员合作，来回答这些问题并创建已知为Bxb1的分枝杆菌噬菌体的原子级模型。
研究小组结合了单颗粒冷冻电子显微镜（cryo-EM）和冷冻电子断层成像（cryo-ET）的数据，这两种成像技术使研究人员能够在接近原子分辨率下可视化冷冻的生物结构。他们捕捉到了感染多个阶段的图像——揭示了Bxb1如何附着于分枝杆菌、注入其基因物质并开始感染过程。结果令人惊讶。
“其他噬菌体形成一个通道通过细菌膜注入它们的DNA，因此我们期待在这里看到同样的情况，”朴表示。“但我们没有。这表明分枝杆菌噬菌体使用完全不同的基因组转移机制。”
与其他细菌相比，分枝杆菌的细胞壁特别厚且不寻常，朴说，需要更多工作来揭示噬菌体是如何通过这种强大且似乎无法穿透的细胞壁注入其基因组的。
新的结构还揭示了噬菌体的尾部在与细菌结合时会显著变化，提供了对感染动态过程的见解。朴希望详细描述其他分枝杆菌噬菌体的结构可以揭示哪些结构元素——例如这个尾部——是最重要的。尽管他不打算弄清楚所有数千种噬菌体的结构，他的实验室将侧重于少数几种并深入研究将噬菌体的结构与其功能联系起来的研究。这可以指导为治疗分枝杆菌而选择噬菌体的合理选择，帮助研究人员识别哪些噬菌体对抗抗生素耐药性TB最有效，并引导有效的噬菌体疗法的设计。
“有成千上万的分枝杆菌噬菌体，但我们尚未完全理解它们如何识别和杀死分枝杆菌，”朴说。“通过继续研究它们的结构，我们可以开始识别有效噬菌体的特征并设计更好的治疗方法。”
