一项新的研究提供了解决方案，以应对识别影响阿尔茨海默病（AD）风险或抵抗的因素的迫切需要，同时提供了探索潜在生物标志物和治疗靶点的途径。研究人员结合了计算和功能方法，使他们不仅能够识别出那些改变能够预测人类AD风险增加和AD果蝇模型中的行为障碍的特定基因，还显示出逆转基因变化在活生物体中具有神经保护作用。
由贝aylor医学院和德克萨斯儿童医院的贾恩和丹·邓肯神经研究院（Duncan NRI）的研究人员在美国人类遗传学杂志上发表的研究，为识别影响阿尔茨海默病（AD）风险或抵抗的因素的迫切需要提供了解决方案，同时提供了探索潜在生物标志物和治疗靶点的途径。
研究人员结合了计算和功能方法，使他们不仅能够识别出那些改变能够预测人类AD风险增加和AD果蝇模型中的行为障碍的特定基因，还显示出逆转基因变化在活生物体中具有神经保护作用。
“阿尔茨海默病影响全球超过5000万人，尽管研究人员多年对其进行了大量研究，但其原因仍未完全理解，且尚未开发出有效的疗法，”主通讯作者胡安·博达斯（Dr. Juan Botas）说，他是贝aylor的分子与人类遗传学和分子与细胞生物学的教授，同时也是邓肯NRI高通量行为筛查中心的主任。
尽管广泛的全基因组研究发现了数百个可能与该疾病相关的基因，但评估这些基因在AD中所扮演的角色是必要的，以区分那些带来风险的基因与无关的旁观者。
“我们通过首先将已发布的全基因组关联数据与多种计算方法结合，来解决这个问题，以识别可能参与AD的基因，”共同第一作者摩根·C·斯蒂芬斯（Morgan C. Stephens）说，他是在博达斯实验室的研究生。“然后我们在实验室中对这些计算预测进行了实验验证。”
研究人员系统性地扰动了来自计算分析中识别出的AD候选基因，并评估了这些基因对调节神经元功能障碍和阿尔茨海默病相关细胞特征（如神经病理或tau蛋白的积累）在活生物体中的潜力。
“我们使用果蝇模型来评估这些改变的基因是否导致神经元功能障碍，从而导致运动障碍。重要的是，我们还研究了逆转这些改变的基因的活性是否也会逆转果蝇中的运动变化及细胞中的tau或β-淀粉样蛋白的积累，”博达斯说。
计算分析揭示了123个AD风险候选基因，团队确认其中许多基因在人体AD中表达改变，并与受该病影响的大脑细胞中tau或β-淀粉样蛋白的积累相关。对在果蝇模型中可用的60个基因候选者进行评估，指出其中46个在一种或两种果蝇模型中调节神经元功能障碍。这18个基因的改变表达预测了人类AD风险的增加。
重要的是，逆转这11个基因的改变保护果蝇免受其神经系统损害。
“在最终候选者的列表中，MTCH2在功能研究中表现出色，”斯蒂芬斯说道。“MTCH2在人体AD大脑样本中表达下调，且降低其在果蝇中的功能加剧运动功能障碍。发现恢复果蝇中MTCH2的表达逆转运动功能障碍并减少实验室中人神经前体细胞中的tau积累，令人非常兴奋。”
“我们的发现支持进一步探讨MTCH2在治疗中的用途，并强调结合计算与实验方法以揭示阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的主要遗传因素的重要性，”博达斯说。
其他贡献者包括共同第一作者李佳扬（Jiayang Li），以及梅根·梅尔（Megan Mair）、贾斯廷·摩尔（Justin Moore）、凯蒂·朱（Katy Zhu）、阿卡什·塔尔坎德（Akash Tarkunde）、比斯马克·阿莫（Bismark Amoh）、阿尔玛·M·佩雷斯（Alma M. Perez）、阿里亚·巴卡雷（Arya Bhakare）、方菲·郭（Fangfei Guo）、约书亚·M·舒尔曼（Joshua M. Shulman）和伊斯梅尔·阿尔·拉马希（Ismael Al-Ramahi）。作者均隶属于以下一个或多个机构：贝aylor医学院、德克萨斯儿童医院的贾恩和丹·邓肯神经研究院及贝aylor的阿尔茨海默病及神经退行性疾病中心。
这项工作得到了NIH拨款U01AG072439、R01AG074009和F31NS129062的支持。
