DNA在大脑细胞核内的折叠方式可能是理解一种名为胶质母细胞瘤的毁灭性脑癌的关键，这一观点来自威尔康奈尔医学院的最新临床前研究。研究结果提供了一种新的癌症思考方式，超越了基因突变，基于基因在三维空间中的连接和调控方式。
DNA在大脑细胞核内的折叠方式可能是理解一种名为胶质母细胞瘤的毁灭性脑癌的关键，这一观点来自威尔康奈尔医学院的最新临床前研究。研究结果于4月3日发表于《分子细胞》上，提供了一种新的癌症思考方式，超越了基因突变，基于基因在三维空间中的连接和调控方式。
“胶质母细胞瘤是最具侵袭性和无可治愈的肿瘤之一。尽管我们对其特征基因的突变和基因了解颇多，但仍然没有有效的方法来阻止它，”共同领导该研究的威尔康奈尔医学分子生物学副教授Effie Apostolou博士说道。“现在，我们为这一问题带来了新的视角。我们可能有机会弄清楚这种癌症的调控逻辑，并识别出可以针对的潜在控制中心，以消除它。”
这一新视角涉及一个基本的二分法：当DNA端到端被拉直时，人类基因组大约六英尺长，但它必须适应细胞核，后者比沙粒小80倍。为了使这一点成为可能，DNA进行了多次折叠，将线性分子上相距较远的区域聚集在一起。“通过研究DNA在三维空间中的组织，我们发现了多个看起来应该不相连的基因区域实际上能够沟通和协作的中心，”Apostolou博士说。
在健康人中，这些中心协调着正常的生理过程，如胚胎发育。但是，当研究人员分析来自不同患者的胶质母细胞瘤细胞时，发现癌基因聚集在一起，并与其他未被认为与胶质母细胞瘤相关的基因协调。
“这项研究表明，肿瘤细胞内DNA的三维组织在推动脑癌行为方面起着强大的作用——有时甚至比突变本身更重要，”共同领导该研究的威尔康奈尔医学神经病学Louis和Gertrude Feil医学教授Howard Fine博士说。他也是纽约-长老会/威尔康奈尔医学中心脑肿瘤中心的主任。
该研究的共同第一作者包括在Apostolou博士实验室工作的Sarah Breves博士，她是纽约-长老会/威尔康奈尔医学中心的外科住院医生，以及位于意大利热那亚的意大利技术研究所的Dafne Campigli Di Giammartino博士。
3D基因中心：形式决定功能
在健康人中，参与胶质母细胞瘤中心的DNA区域通常是安静的，这意味着细胞不会使用其附近的基因来产生影响细胞功能的蛋白质。研究人员想知道如果他们使被怀疑与癌症相关的中心沉默，胶质母细胞瘤细胞会发生什么。在获得在纽约-长老会/威尔康奈尔医学中心接受治疗的患者的同意后，他们获取了用于研究的肿瘤样本中的细胞。
当他们使用一种称为CRISPR干扰的基因编辑工具关闭培养皿中生长的胶质母细胞瘤细胞的中心时，触发了一种多米诺骨牌效应。许多与中心连接的基因的活性降低，多个癌基因被干扰，癌细胞减少了形成肿瘤样球的能力。“我们能够改变胶质母细胞瘤细胞的致癌程序及其组织和形成类似癌症的能力，”Apostolou博士说。
不仅仅是脑癌
胶质母细胞瘤中的发现促使研究人员检查之前发表的16种不同癌症类型的分析。他们发现这些超连接的3D中心似乎是大多数癌症的特征，包括黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、子宫癌等。尽管每种癌症都有其独特的一组连接中心，但它们也发现多个癌症类型共享的中心。
团队观察到，大多数3D中心并不是由明显的基因突变（如破损、扩增或重排的DNA）引起的。相反，它们通常是由于表观遗传变化而形成的——DNA的包装方式和基因在细胞中的控制方式的改变。例如，结合特定DNA序列并影响基因是否开启或关闭的蛋白质机械影响着3D中心的形成。
“通过识别这种3D结构中的关键控制中心，我们发现了未来治疗的新潜在靶点，”Fine博士说，他同时也是威尔康奈尔医学中心Sandra和Edward Meyer癌症中心的转化研究副主任。“接下来，我们将探讨这些中心是如何形成的，以及我们是否可以安全地干扰它们，以减缓或停止肿瘤生长。我们的研究表明，针对表观遗传和空间基因组组织可能有助于补充传统分子疗法。”
